ANTECEDENTES: Los anticoagulantes orales directos (ACOD) como rivaroxaban [Xarelto] y apixaban [Eliquis] se han vuelto más prevalentes en la población que envejece y se asocian con hemorragia intracraneal en tasas de hasta el 4,2%. (Xian 2019) Los concentrados de complejo de protrombina de 4 factores (4F-PCC), o K-Centra, son un derivado del plasma humano y se usan explícitamente para revertir los antagonistas de la vitamina K como la warfarina y de manera no específica en la reversión de los ACOD.

Andexanet alfa (AA) es una proteína señuelo específica para la reversión emergente del sangrado asociado al inhibidor del factor Xa. El ensayo ANNEXA-4 concluyó que AA era un agente de reversión eficaz en la hemorragia asociada al inhibidor del factor Xa, y el 82% de los pacientes demostró una hemostasia excelente o buena a las 12 horas. (Connolly 2019) Sin embargo, el estudio no comparó el agente de reversión con 4F-PCC, lo que generó dudas sobre su seguridad y eficacia. La pregunta sigue siendo: ¿qué agente de reversión es ideal en la hemorragia intracraneal (BCI) asociada a anticoagulantes?

Estudios comparativos recientes no han encontrado diferencias estadísticas en la expansión de la hemorragia o las complicaciones tromboembólicas cuando se utilizaron 4F-PCC o AA para el BCI asociado al inhibidor del factor Xa. (Ammar 2021, Pham 2022, Parsel 2022) Sin embargo, Korebey et al. intentaron comparar sus datos sobre 4F-PCC con el ensayo ANNEXA-4. Llegaron a la conclusión de que el 4F-PCC tiene resultados equivalentes, si no superiores, cuando se utiliza para revertir la hemorragia intracraneal asociada al inhibidor del factor Xa. (Korebey 2021) Estos estudios fueron de diseño retrospectivo y están sujetos a limitaciones inherentes. Hasta la fecha, no existen estudios prospectivos o aleatorizados que comparen la eficacia y seguridad de 4F-PCC y Andexanet alfa en BIC.

Este estudio utilizó ponderación de superposición de puntuación de propensión, un método que intenta reproducir el rigor estadístico de un ensayo de control aleatorio, para analizar la seguridad y eficacia de Andexanet alfa y 4F-PCC en pacientes con hemorragia intracraneal.

Artículo : Costa OS et al. Andexanet alfa versus concentrado de complejo de protrombina de cuatro factores para la reversión de la hemorragia intracraneal asociada a apixaban o rivaroxaban: un análisis ponderado de superposición de puntuación de propensión. Cuidado crítico 26, 180 (2022). PMID: 35710578

Pregunta clínica : En comparación con 4F-PCC, ¿Andexanet-alfa es seguro y eficaz para revertir las hemorragias intracraneales asociadas al inhibidor del factor Xa?

QUE HICIERON

• Este es un análisis comparativo indirecto de dos cohortes de pacientes del ensayo ANNEXA-4 y un grupo de control sintético observacional de pacientes 4F-PCC.
• El brazo de control sintético se obtuvo retrospectivamente de uno de los tres hospitales de cuidados intensivos de la red de Hartford Healthcare entre el 1/12/2016 y el 30/8/2020.
• Se identificó que todos los pacientes tenían una hemorragia intracraneal en la evaluación inicial por TC y el uso reciente de apixaban o rivaroxaban en las últimas 24 horas.
• Se obtuvo una tomografía computarizada de intervalo aproximadamente 12 horas después de la administración de reversión y se revisó para determinar la estabilidad de la hemorragia.
• Se utilizó un enfoque de ponderación de superposición de puntuación de propensión para emparejar a los pacientes en ambas cohortes y tener en cuenta las variables de confusión.

POBLACIÓN

Incluye:

• Edad ≥ 18 años
• Hemorragia intracraneal aguda espontánea o traumática confirmada radiográficamente (es decir, subdural, subaracnoidea e intraparenquimatosa).
• Uso de inhibidores del factor Xa (apixaban o rivaroxaban) en las últimas 24 horas
• Estudio ANEXO-4
  • Participantes dentro de EE. UU.
• Brazo de control sintético
  • Participantes multicéntricos dentro de la red de Hartford Healthcare

Exclusiones:

• Escala de coma de Glasgow < 7 al ingreso
• Volumen de sangrado intracerebral > 60 ml
• Cirugía planificada dentro de las 12 horas posteriores a la exploración inicial.

INTERVENCIÓN

• El 96,6% de los pacientes recibieron 400 mg en bolo + 440 mg en infusión de AA.

COMPARADOR

• De los 95 pacientes de la cohorte 4F-PCC, el 79,3 % (75 pacientes) recibieron una dosis de 25 unidades/kg.

RESULTADOS

Primario:

• Eficacia hemostática (excelente/buena frente a mala/ninguna)
  • La eficacia hemostática excelente/buena se definió como un aumento ≤ 35 % en la expansión de la hemorragia observada en las imágenes de TC de intervalo en comparación con la inicial.
  • Se calculó el volumen de las hemorragias intracerebral utilizando el método abc/2 y se midió el espesor de las hemorragias subaracnoideas y subdurales.
• Mortalidad por todas las causas a 30 días

Secundario:

• Eventos tromboembólicos dentro de los primeros 5 días de la administración de 4F-PCC o AA.

RESULTADOS

• Participantes del estudio en el ensayo ANNEXA-4.
• 477 pacientes fueron inscritos en el ensayo.
  • 370 pacientes fueron excluidos
  • Se revisaron 107 pacientes.
• Participantes del estudio de uno de los tres hospitales de Hartford Healthcare.
  • Se inscribieron 385 pacientes con hemorragias intracraneales
  • Se excluyeron 290 pacientes y se revisó retrospectivamente a 95 pacientes después de recibir 4F-PCC.
• Antes del emparejamiento de propensiones...
  • Los pacientes con AA tenían más probabilidades de recibir medicación antiplaquetaria de forma concomitante en comparación con 4F-PCC; (33,6% frente a 24,2%).
  • Un mayor porcentaje de pacientes con AA presentaron hemorragias de gran tamaño (≥ 10 ml/mm) en comparación con 4F-PCC; (33,6% frente a 14,7%).
  • Se utilizó con mayor frecuencia una dosis más baja del agente de reversión en ambas cohortes (96% en AA y 74,3% en 4F-PCC).
• Después del emparejamiento de propensiones...
  • El tiempo medio desde la exploración inicial hasta el inicio de la reversión de la anticoagulación fue de 2,3 horas.
  • El tiempo medio desde la administración del agente de reversión hasta la repetición de la exploración fue de 12,2 horas.
  • La fibrilación auricular fue la principal indicación de anticoagulación oral (86,4%)
  • Sangrados traumáticos (61,1%)
• Eficacia hemostática

• La eficacia hemostática excelente/buena fue más significativa en el grupo AA en comparación con el 4F-PCC; (85,8% vs. 68,1%) [OR de 2,73 (IC 95% 1,16-6,42)].
• Mortalidad por cualquier causa
  • Antes del emparejamiento por puntuación de propensión, había una mayor incidencia de mortalidad secundaria al empeoramiento de la hemorragia intracraneal entre el grupo 4F-PCC (50%) en comparación con el grupo AA (20%).
• Se informaron dos eventos tromboembólicos en el grupo AA en cinco días en comparación con cero eventos en el grupo 4F-PCC.

FORTALEZAS

• El diseño del estudio del grupo 4F-PCC imitó el de ANNEXA-4 para reducir el sesgo.
• La ponderación de superposición de la puntuación de propensión abordó las preocupaciones sobre los factores de confusión al realizar este estudio en comparación con un ensayo de control aleatorio.
• Después del emparejamiento por propensión, las características iniciales y las características de hemorragia fueron similares.
• Se comparó la eficacia hemostática, la mortalidad y las complicaciones trombóticas.
• Esta fue una pregunta de investigación clínicamente relevante.
• Los investigadores realizaron un análisis de sensibilidad con la adjudicación de los resultados de 8 pacientes en el grupo 4F-PCC a los que les faltaba información.

LIMITACIONES

• Este es el estudio más grande de su tipo en la fecha de publicación, pero aún así es un estudio relativamente pequeño (N = < 200), lo que limita la validez externa.
• Esta no es una comparación directa ni un ensayo cara a cara. Los investigadores compararon AA de un ensayo multicéntrico abierto sin control con una cohorte de observación sintética de un sistema de salud diferente.
• ¿Los pacientes del grupo AA tienen el mismo riesgo que los pacientes del grupo 4F-PCC?
• Cada cohorte tiene distintas limitaciones.
• Los hallazgos del ensayo ANNEXA-4 han sido recibidos con escepticismo
• El diseño del estudio abierto y la falta de un comparador en el grupo de AA introducen sesgos.
• La naturaleza observacional de la cohorte sintética sólo puede mostrar asociación y no causalidad.
• Los investigadores excluyeron a los pacientes que estaban muy enfermos y con probabilidades de morir por hemorragia. Dada la historia natural del proceso de la enfermedad, los pacientes pueden haber tenido resultados similares sin tratamiento.
• Los resultados primarios estaban orientados a la enfermedad y no al paciente.
• Los resultados funcionales no se discutieron ni informaron.
• En el ensayo ANNEXA-4, los pacientes fueron encuestados activamente para detectar eventos tromboembólicos, mientras que los del grupo 4F-PCC probablemente no.
• Aproximadamente el 75 % de los pacientes de la cohorte 4F-PCC recibieron una dosis más baja a pesar de que algunas directrices recomiendan una dosis más alta.
• Pueden existir factores de confusión residuales de covariables no observadas o no medidas a pesar de la ponderación de la superposición de la puntuación de propensión.
• El estudio fue financiado, escrito y revisado formalmente por Alexion, AstraZeneca, creadores de AA.

DISCUSIÓN

REBELDE diatriba

• Esto no es un ECA... Parece haber más mala ciencia escondida detrás de la compleja metodología estadística. Comparar la cohorte estadounidense de pacientes del ensayo ANNEXA-4 con una cohorte observacional sintética es problemático. El ensayo ANNEXA-4 tiene varias preocupaciones metodológicas serias y muy debatidas (consulte la sección "Para obtener más información" a continuación). Los investigadores de este artículo no realizaron una comparación directa y no tenemos información sobre otras intervenciones para pacientes en el grupo de cohorte sintética 4F-PCC. En un ensayo abierto, es posible que los pacientes del grupo de AA recibieran un tratamiento más agresivo fuera del protocolo del estudio.
• El resultado primario (efectividad hemostática) está orientado a la enfermedad. Los investigadores también observaron la mortalidad por todas las causas, pero no intentaron investigar el estado funcional ni los resultados neurológicos. ¿Les importará a los pacientes si tienen un aumento ≤ 35% en la expansión de la hemorragia si están gravemente discapacitados o en estado vegetativo?
• La puntuación de propensión con ponderación superpuesta se vende como un método que “imita” un ECA en ensayos observacionales cuando no es posible realizar un ECA. Pero aún no está claro si AA es superior al 4FPCC. Tampoco existe una razón clara por la que no se pueda realizar un ECA y, de hecho, se está llevando a cabo un ECA de gran tamaño .
• Existen serios conflictos de intereses en este artículo. El estudio fue financiado, escrito y revisado formalmente por Alexion, AstraZeneca, creadores de AA. Esta publicación parece ser sólo otro intento de vender un producto.

Dentro de los números

• Los investigadores informan que es 2,7 veces más probable que se produzca eficacia hemostática en presencia del uso de AA en comparación con el uso de 4F-PCC en el contexto de ICB asociado con inhibidores del factor Xa. Sin embargo, en el análisis de sensibilidad, los intervalos de confianza del 95% para OR cruzan 1. Además, la cohorte AA tenía ⅓ menos de probabilidades de morir por cualquier causa en comparación con el uso de 4F-PCC en el contexto de BCI asociado con inhibidores del factor Xa. El límite superior del IC del 95% casi cruzó 1 (OR 0,36 [0,13–0,98]). En última instancia, los pequeños tamaños de muestra y los amplios intervalos de confianza nos hacen escépticos ante los hallazgos.

Puntuación de propensión con ponderación superpuesta

• La puntuación de propensión es la probabilidad de que un paciente reciba un tratamiento en función de sus covariables medidas. Se calcula una puntuación de propensión para cada paciente del ensayo.
• La ponderación superpuesta es un método que permite la comparación de dos cohortes diferentes. En este estudio, los pacientes que recibieron un AA en el ensayo ANNEXA-4 y la cohorte separada que recibieron 4F-PCC.
• Este método se utiliza para comparar dos grupos en un estudio observacional cuando un ECA no es factible.
• Realizar un ECA es difícil en este grupo de tratamiento, ya que negar un tratamiento "potencialmente" que salva vidas puede considerarse poco ético.

Conclusión del autor : “ Nuestro análisis de comparación indirecta de pacientes con Andexanet alfa derivado de ANNEXA-4 y un grupo de control sintético de pacientes con 4F-PCC de un sistema de salud de EE. UU. mostró que Andexanet alfa se asoció con una mejor eficacia hemostática y una reducción de las probabilidades de mortalidad por todas las causas en 30 dias. Nuestros hallazgos respaldan las directrices de consenso actuales, que recomiendan preferentemente el uso de Andexanet alfa sobre 4F-PCC para el tratamiento de hemorragias potencialmente mortales asociadas a apixaban o rivaroxaban, incluida la hemorragia intracraneal”.

Nuestra conclusión :

Las numerosas preocupaciones metodológicas y conflictos de intereses en este ensayo y el ensayo original (ANNEXXA-4) nos hacen desconfiar de los datos presentados. Hasta que grandes ensayos controlados aleatorios, validados externamente demuestren lo contrario, seguimos siendo escépticos sobre la eficacia de Andeaxanet alfa para el tratamiento de hemorragias potencialmente mortales asociadas con apixaban o rivaroxaban, incluida la hemorragia intracraneal.

Referencias:

1. Xian Y, Zhang S, Inohara T, et al. Características clínicas y resultados asociados con el uso de anticoagulantes orales en pacientes hospitalizados con hemorragia intracerebral. Abierto de red JAMA. 2021;4(2):e2037438. PMID: 33591368
2. Connolly, SJ, Crowther, M., Eikelboom, JW, Gibson, CM, Curnutte, JT, Lawrence, JH, Yue, P., Bronson, MD, Lu, G., Conley, PB, Verhamme, P., Schmidt, J., Middeldorp, S., Cohen, AT, Beyer-Westendorf, J., Albaladejo, P., López-Sendon, J., Demchuk, AM, Pallin, DJ. . . Milling, TJ (4 de abril de 2019). Informe completo del estudio de Andexanet Alfa para el sangrado asociado a inhibidores del factor Xa. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra , 380 (14), 1326-1335. PMID: 30730782
3. Ammar AA, Ammar MA, Owusu KA, Brown SC, Kaddouh F, Elsamadicy AA, Acosta JN, Falcone GJ. Andexanet Alfa versus concentrado de complejo de protrombina de 4 factores para la reversión de los inhibidores del factor Xa en la hemorragia intracraneal. Cuidado del neurocrito. 2021 agosto;35(1):255-261. Publicación electrónica del 6 de enero de 2021. PMID: 33403588
4. Pham H, Medford WG, Horst S, Levesque M, Ragoonanan D, Price C, Colbassani H, Piper K, Chastain K. Andexanet alfa versus concentrado de complejo de protrombina de cuatro factores para la reversión de hemorragias intracraneales asociadas a apixaban o rivaroxaban. Soy J Emerg Med. Mayo de 2022; 55:38-44. PMID: 35272069
5. Parsels KA, Seabury RW, Zyck S, Miller CD, Krishnamurthy S, Darko W, Probst LA, Latorre JG, Cwikla GM, Feldman EA. Efectividad y seguridad de Andexanet alfa versus concentrado de complejo de protrombina de cuatro factores (4F-PCC) en la hemorragia intracraneal mientras se toma apixaban o rivaroxaban: un análisis de cohorte emparejado, retrospectivo y de un solo centro. Soy J Emerg Med. Mayo de 2022; 55:16-19. PMID: 35245776
6. Korobey MJ, Sadaka F, Javed M, Moynihan M, Alsaei A. Eficacia de los concentrados del complejo de protrombina de 4 factores en el sangrado intracraneal asociado al inhibidor del factor Xa. Cuidado del neurocrito. 2021 febrero;34(1):112-120. PMID: 32430804

Para más pensamientos sobre este tema

• First10EM: Andexanet Alfa: Más ciencia de la basura en el NEJM

Publicación invitada por:

Carlton CL Watson, MD, MSc
PGY-1, Residente de Medicina de Emergencia
Nuvance Health, Poughkeepsie, Nueva York
Gorjeo: @justcarlton

Marco Propersi, DO, FAAEM
Vicepresidente, Medicina de Emergencia
Hospital Vassar Brothers, Poughkeepsie, Nueva York
Gorjeo: @marco_propersi

Revisión posterior por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

La publicación Andexxa Vs 4F-PCC en ICH: un debate en curso apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .