Delirio en enfermedades críticas: ¿haloperidol versus ziprasidona?

Información previa: El delirio se define como un trastorno agudo de la conciencia que puede ocurrir hasta en el 80% de los pacientes de la UCI con ventilación mecánica. ^1-5 Esta disfunción cognitiva aguda se asocia con estancia hospitalaria prolongada, aumento de la mortalidad, períodos más largos de ventilación mecánica y deterioro cognitivo a largo plazo en comparación con pacientes sin delirio. ^4-8 El haloperidol sigue siendo uno de los antipsicóticos típicos más comúnmente utilizados para tratar el delirio a nivel internacional y dentro de los Estados Unidos. ^9,10 Las directrices recientes de la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos no sugieren el uso de haloperidol en la prevención o el tratamiento del delirio ¹¹ y es comprensible, ya que dos ensayos aleatorios no mostraron ninguna reducción en la duración del delirio en la UCI. ^5,12 Las terapias alternativas para el delirio incluyen antipsicóticos atípicos como la ziprasidona; sin embargo, la literatura muestra evidencia contradictoria: un estudio muestra un beneficio y otro no muestra ningún efecto. ^5,13 Los autores de este estudio intentaron examinar los efectos de estos dos tratamientos en un gran ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

Pregunta clínica: ¿El uso de medicamentos antipsicóticos típicos y atípicos produce mejores resultados y una duración más corta del delirio en pacientes de la UCI con insuficiencia respiratoria o shock en comparación con el placebo?

Que hicieron:

• Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 16 centros médicos de Estados Unidos.
• Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión a continuación y que tenían delirio presente en el momento del consentimiento informado o 5 días después del consentimiento, fueron asignados aleatoriamente para recibir dosis de placebo, haloperidol o ziprasidona.
• Los pacientes mayores de 70 años comenzaron con la mitad de la dosis de cada medicamento en comparación con los menores de 70 años. Cada 12 horas, el volumen y la dosis tanto del fármaco del ensayo como del placebo se duplicaban si el paciente tenía delirio y aún no había recibido la dosis máxima.
• Los medicamentos se suspendieron permanentemente si ocurría cualquiera de las siguientes situaciones:
  • Torsadas de puntas
  • Síndrome neuroléptico maligno
  • Reacción a medicamentos con eosinophila.
  • Nuevo coma de inicio debido a una enfermedad cerebral estructural
  • Cualquier peligro para la vida, incluso si estaba relacionado con la intervención, según lo determinado por una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad.

Resultados:

• El criterio de valoración principal fue:
  • Número de días que un paciente estuvo vivo y libre de delirio y coma durante el período de intervención de 14 días
• Medidas de resultado secundarias (incluidas después de un período de 48 horas):
  • Duración del delirio
  • Tiempo para liberarse de la ventilación mecánica
  • Es hora de dar de alta la UCI con éxito
  • Tiempo hasta el reingreso en UCI
  • Tiempo hasta el alta hospitalaria exitosa
  • Supervivencia a 30 y 90 días
• Los puntos finales de seguridad incluyeron:
  • Incidencia de torsades de pointes
  • Incidencia de síndrome neuroléptico maligno y síntomas extrapiramidales (medidos mediante la escala Simpson-Angus modificada)

Criterios de inclusión:

• Pacientes mayores de 18 años.
• Pacientes de UCI médica o quirúrgica que reciben cualquiera de los siguientes tratamientos:
  • Ventilación con presión positiva invasiva o no invasiva.
  • Soporte vasopresor
  • Balón de bomba intraaórtico
• Pacientes con delirio detectado mediante la herramienta de validación del Método de evaluación de la confusión para la UCI (CAM-ICU) (consulte la Figura 1). ¹⁴

Figura 1: El método de evaluación de la confusión ampliamente aceptado para la UCI (CAM-ICU) se utiliza para detectar cambios agudos o estado mental fluctuante.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con deterioro cognitivo grave al inicio del estudio (según lo determinado mediante revisión de registros médicos) y una puntuación superior a 4,5 en el Cuestionario para informantes sobre deterioro cognitivo en personas mayores (IQCODE). ¹⁵
• Pacientes con alto riesgo de sufrir efectos secundarios de medicamentos debido a lo siguiente:
  • El embarazo
  • Amamantamiento
  • Historia de las torsades de puntas.
  • Prolongación del intervalo QT, superior a 550 ms en un electrocardiograma de 12 derivaciones
  • Historia del síndrome neuroléptico maligno.
  • Alergia al haloperidol o ziprasidona
  • Estaban recibiendo tratamiento continuo con un medicamento antipsicótico.
  • Estaban en un estado moribundo
  • Tuvo insuficiencia orgánica que se resolvió rápidamente.
  • fueron encarcelados
  • Ciego, sordo, mudo o incapaz de entender inglés.
  • Incapacidad de obtener el consentimiento dentro de un período de tiempo determinado para pacientes comatosos y no comatosos

Resultados:

• 20.914 examinados, 16.306 (78%) cumplieron los criterios de exclusión de los 4.608 pacientes restantes, 3.425 (74%) rechazaron participar.
• 571 (48%) de los 1183 restantes no desarrollaron delirio antes de abandonar la UCI y 46 (4%) cumplieron los criterios de exclusión tras una evaluación adicional.
• Por lo que 566 (48%) pacientes que tenían delirio fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos del ensayo.
• El 89% de los pacientes tenía delirio hipoactivo mientras que el 11% tenía delirio hiperactivo.

Resultados críticos:

• Además, los autores no encontraron diferencias en los días sin ventilación mecánica, alta de la UCI, reingreso a la UCI, alta hospitalaria, muerte a los 30 días o muerte a los 90 días usando cualquiera de estos medicamentos en comparación con el placebo.
• La prolongación del intervalo QT corregido fue más común en el grupo de ziprasidona que en el grupo de haloperidol o placebo.

Fortalezas:

• Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
• Los autores optaron por estudiar los antipsicóticos típicos y atípicos, dos categorías de fármacos utilizados habitualmente para tratar el delirio.
• Criterios de inclusión amplios para mejorar la generalización
• La adherencia a los cinco componentes del paquete de tratamiento Coordinación del despertar y la respiración, monitoreo/manejo del delirio y ejercicio/movilidad temprana (ABCDE) entre los proveedores fue >88%

1. Evaluar, prevenir y controlar el dolor.
2. Tanto el despertar espontáneo como las pruebas de respiración.
3. Elección de analgesia y sedación.
4. Manejo del delirio
5. Movilidad temprana y ejercicio ^1.

• Tamaño de muestra grande incluso después de los criterios de exclusión y la negativa a participar por parte de los representantes autorizados del paciente.
• Uso de instrumentos validados administrados por personal capacitado. Ex. Escala de Agitación-Sedación de Richmond (RASS), CAM, IQCODE y Escala Simpson-Angus)
• Puntos finales de eficacia bien definidos y numerosos que son directamente aplicables a cualquier médico de cuidados intensivos.
• Puntos finales de seguridad estrechamente monitoreados y claramente establecidos, tales como:
  • Retención del fármaco del ensayo por sospecha de síndrome neuroléptico maligno
  • Un paciente de cada grupo al que se le retuvo el fármaco del ensayo debido a síntomas extrapiramidales
  • Suspensión del fármaco del ensayo en un paciente del grupo de haloperidol debido a distonía

Limitaciones:

• El ensayo solo tuvo la potencia necesaria para detectar una diferencia de 2 días entre los grupos, por lo que se desconoce si hubo algún efecto en menos de 2 días.
• Los pacientes fueron evaluados sólo dos veces al día, lo que puede no haber sido suficiente para evaluar con precisión los efectos de la intervención del estudio.
• El 90% de los pacientes recibían agonistas del receptor GABA (como propofol o benzos) para sedación y, por lo tanto, aumentaban su riesgo de delirio durante una enfermedad crítica. ^dieciséis
• Los criterios de inclusión generalizados también sirven para crear un grupo heterogéneo de pacientes inscritos, lo que posiblemente invalide los hallazgos no concluyentes de los autores.
  • Lo reconocen poniendo el ejemplo de pacientes con abstinencia de alcohol que, de hecho, pueden beneficiarse del tratamiento antipsicótico.
• Reconocieron que utilizaron altas dosis de haloperidol justificándolo por intentar evitar efectos nocivos sobre la cognición. Sin embargo, no pudieron explicar por qué no se utilizó una dosis máxima menor.

Discusión:

• En una encuesta internacional de más de 1500 intensivistas, el 65% informa que trata el delirio en la UCI con haloperidol, mientras que el 53% informa que trata el delirio con medicamentos antipsicóticos atípicos. ¹⁰
• Los resultados de su ensayo fueron similares a dos estudios anteriores controlados con placebo que examinaron el uso de haloperidol en pacientes de la UCI con delirio:

1. Ensayo de modificación de la incidencia del delirio (MIND)
   1. 101 pacientes con ventilación mecánica recibieron al azar haloperidol enteral, ziprasidona o placebo.
   2. El resultado no fue ninguna diferencia significativa en los días de vida sin delirio o coma. ⁵
2. Eficacia del haloperidol en el ensayo del delirio en la UCI (Hope-ICU)
3. 142 pacientes con ventilación mecánica recibieron al azar haloperidol intravenoso o placebo.
4. Hubo menos días de delirio agitado en los pacientes que recibieron haloperidol.
5. En general, no hubo ningún efecto sobre los días de vida sin delirio o coma. ¹²

• Los autores teorizan las dos razones siguientes para la falta de eficacia de estas intervenciones sobre el delirio
  1. El aumento de la señalización de dopamina, que es el principal mecanismo de disfunción cerebral y, en última instancia, del delirio, puede no desempeñar un papel importante en el delirio específicamente en el contexto de una enfermedad crítica.
  2. El delirio en pacientes de la UCI puede ser multifactorial y contribuir a la presencia de sedantes agonistas de GABA como el propofol. ¹⁶ Este puede haber sido especialmente el caso dado que la mayoría del tamaño de la muestra tenía delirio hipoactivo.

• Vale la pena señalar la marcada diferencia entre los dos tipos de delirio en la población de pacientes del estudio. 504 de 566 (89%) pacientes tenían delirio hipoactivo. El delirio hipoactivo se asocia con peores resultados, mayor mortalidad e ingreso a cuidados a largo plazo. ¹⁷ Este tipo de delirio a menudo pasa desapercibido debido a su condición fluctuante o a la incapacidad del paciente retraído para alertar a un proveedor de atención. La incapacidad del proveedor para captar el cambio desde el estado mental inicial también sirve como barrera, ya que normalmente se requiere una visión longitudinal de la atención del paciente para hacer el diagnóstico.
• El uso de antipsicóticos debe limitarse a lo siguiente:
  • Quetiapina: puede ayudar a los pacientes que tienen insomnio y tienen alto riesgo de sufrir delirio a regular mejor sus ciclos de sueño-vigilia.
  • Haloperidol u olanzapina: todavía tienen un papel importante en pacientes con agitación aguda incontrolada.
  • Quetiapina u olanzapina: utilizar en dosis más bajas en pacientes difíciles de sedar para optimizar los efectos antihistamínicos, en lugar de su actividad dopaminérgica, y para que funcionen como “sedantes no deleriógenos”. ¹⁸

Conclusiones del autor :

• No hay evidencia de que el uso de haloperidol (hasta 20 mg al día) o ziprasidona (hasta 40 mg al día) haya tenido un efecto sobre la duración del delirio y el coma en pacientes de la UCI con insuficiencia respiratoria aguda o shock.

Nuestra conclusión:

• Este estudio doble ciego, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo tuvo un tamaño de muestra inicial grande; sin embargo, en realidad se incluyó una pequeña porción de los pacientes evaluados. El hecho de que el 75% no haya dado su consentimiento plantea dudas sobre la validez interna.
• Hubo una baja incidencia de efectos secundarios tras la administración de ambos medicamentos durante el estudio.
• Si bien esto puede no ser directamente aplicable a los pacientes del departamento de emergencias a menos que el internamiento se produzca durante un período de tiempo significativo, esto puede afectar la forma en que se maneja el delirio hipoactivo en las UCI-ED nuevas y futuras, ya que el tiempo de atención de estos pacientes suele ser más largo que el de un servicio de urgencias promedio. duración de la estancia.
• Aunque no se indicaron alternativas, en este caso menos puede ser más y puede preferirse no administrar ningún medicamento.
• Para el delirio hiperactivo, el uso de antipsicóticos puede tener un papel importante. Sin embargo, su uso en pacientes con delirio hipoactivo, la forma predominante de delirio, parece ser limitada o nula.
• El tratamiento del delirio hipoactivo sigue siendo no farmacológico. Se deben hacer esfuerzos para reconocer y comprender las causas subyacentes del delirio del paciente. Las intervenciones deben incluir proporcionar reorientación, mejorar los tiempos de sueño y vigilia, fomentar la movilidad temprana y abordar cualquier barrera restante a la percepción sensorial (es decir, obtener anteojos, audífonos, etc.).

Potencial para impactar la práctica actual:

• De 2001 a 2009, la duración de la estancia de los pacientes críticos en los departamentos de urgencias aumentó de 185 a 245 minutos. ¹⁹ Posteriormente, los tiempos de embarque prolongados se han asociado con peores resultados para los pacientes. ²⁰ Es importante detectar el delirio hipoactivo y distinguirlo del delirio hiperactivo utilizando puntuaciones como CAM-ICU. El reconocimiento del delirio hipoactivo y la evitación de los antipsicóticos administrados tradicionalmente pueden ser los primeros pasos para beneficiar a estos pacientes.

Conclusión clínica:

• Es fundamental diferenciar tempranamente la causa subyacente y el tipo de delirio, ya que el uso de antipsicóticos en pacientes con delirio hipoactivo es limitado, si es que existe alguno, en comparación con el placebo. Por otro lado, el uso de antipsicóticos puede desempeñar un papel vital en el delirio hiperactivo.

Publicación invitada por:

Mark Ramzy DO, EMT-P
Universidad de Drexel
Filadelfia, Pensilvania
Gorjeo: @MRamzyDO

Para obtener más información sobre este tema, consulte:

• Josh Farkas en PulmCrit (EMCrit): ¿No más antipsicóticos para el delirio? ¡No tan rapido!
• Fraser Magee en The Bottom Line: MIND-ICU

REFERENCIAS:

1. Girard T, et al. Haloperidol y ziprasidona para el tratamiento del delirio en enfermedades críticas. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 2018. PMID: 30346242
2. Devlin JW, et al. Guías de práctica clínica para la prevención y el tratamiento del dolor, agitación/sedación, delirio, inmovilidad y alteración del sueño en pacientes adultos en la UCI. Crit Care Med 2018. PMID: 30113379
3. Girard TD, et al. Fenotipos clínicos del delirio durante una enfermedad crítica y gravedad del deterioro cognitivo a largo plazo posterior: un estudio de cohorte prospectivo. Lancet Respir Med 2018. PMID: 29508705
4. Ely EW, et al. Delirio como predictor de mortalidad en pacientes ventilados mecánicamente en la unidad de cuidados intensivos. JAMA 2004. PMID: 15082703
5. Girard TD, et al. Viabilidad, eficacia y seguridad de los antipsicóticos para el delirio en la unidad de cuidados intensivos: el ensayo aleatorizado y controlado con placebo MIND. Crit Care Med 2010. PMID: 20095068
6. Shehabi Y, et al. Duración del delirio y mortalidad en pacientes de cuidados intensivos con ventilación mecánica y sedación ligera. Crit Care Med 2010. PMID: 20838332
7. Ouimet S, et al. Incidencia, factores de riesgo y consecuencias del delirio en la UCI. Medicina de Cuidados Intensivos. 2007. PMID: 17102966
8. Lin SM, et al. El impacto del delirio en la supervivencia de pacientes ventilados mecánicamente. Medicina de cuidados críticos. 2004. PMID: 15640638
9. Ely EW, et al. Opiniones actuales sobre la importancia, el diagnóstico y el manejo del delirio en la unidad de cuidados intensivos: una encuesta a 912 profesionales de la salud. Crit Care Med 2004. PMID: 14707567
10. Morandi A, et al. Encuesta mundial del paquete “Evaluación del dolor, ensayos de respiración y despertar espontáneos, elección de medicamentos, seguimiento/manejo del delirio, ejercicio/movilidad temprana y empoderamiento familiar” (ABCDEF). Cuidado Crítico Med 2017 PMID: 28787293
11. Devlin JW. Et al. Guías de práctica clínica para la prevención y el tratamiento del dolor, la agitación/sedación, el delirio, la inmovilidad y la alteración del sueño en pacientes adultos en la UCI. Medicina de cuidados críticos 2018. PMID: 30113379
12. Página VJ, et al. Efecto del haloperidol intravenoso sobre la duración del delirio y el coma en pacientes críticos (Hope-ICU): un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet Respir Med 2013 PMID: 24461612
13. Devlin JW, et al. Eficacia y seguridad de quetiapina en pacientes críticos con delirio: un estudio piloto prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Crit Care Med 2010. PMID: 19915454
14. Inouye SK, et al. Aclarar la confusión: el método de evaluación de la confusión. Ann Intern Med. 1990 PMID:2240918
15. F. Jorm, et al. El cuestionario de informantes sobre deterioro cognitivo en personas mayores (IQCODE): correlatos sociodemográficos, confiabilidad, validez y algunas normas. Psicol Med (1989). PMID:2594878
16. Shehabi Y, et al. Intensidad de la sedación en las primeras 48 horas de ventilación mecánica y mortalidad a los 180 días: un estudio de cohorte longitudinal prospectivo multinacional. Crit Care Med 2018. PMID: 29498938
17. Hosker C. et al. Delirio hipoactivo. La revista médica británica. 2017. PMID: 28546253
18. Farkas, J. PulmCrit: ¿No más antipsicóticos para el delirio? ¡No tan rapido!. Noviembre de 2018 http://emcrit.org/pulmcrit/antipsychotics-delirium/
19. Arenque AA, et al. Aumento de las admisiones en cuidados intensivos desde los departamentos de urgencias de EE. UU., 2001-2009. Medicina de cuidados críticos. 2013. PMID: 23591207
20. Mathews K, et al. Efecto de la ocupación del departamento de emergencias y de la UCI en las decisiones de admisión y los resultados de pacientes críticamente enfermos. Medicina de cuidados críticos . 2018 PMID: 29384780

Publicación revisada por pares por: Frank Lodeserto, MD (Twitter: @FrankLodeserto ), Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami ) y Salim Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

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