Icatibant no mejora los resultados en el angioedema inducido por IECA

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE-I) se recetan a millones de pacientes en Estados Unidos. Aunque son relativamente seguros, el angioedema de las vías respiratorias superiores es uno de los efectos adversos potencialmente mortales que vemos con frecuencia en el Departamento de Emergencias. Aunque este trastorno se trata habitualmente con medicamentos para la anafilaxia (es decir, epinefrina, bloqueadores de histamina, corticosteroides), el mecanismo de acción subyacente predice que estos medicamentos fallarán. No existe un algoritmo de tratamiento bien establecido aparte del control de las vías respiratorias si el angioedema es grave y parece estar provocando una obstrucción mecánica y el cese de la medicación. Un estudio de fase 2 de 2015 publicado en el NEJM promocionó el papel del icatibant en el tratamiento de estos pacientes. A pesar de ser anunciado como “la cura”, los datos recopilados en este artículo eran pequeños y cuestionaban la validez de los hallazgos. Ingrese al estudio CAMEO que intenta dilucidar aún más los beneficios de este medicamento.

Artículo: Sinert R et al. "Ensayo aleatorizado de icatibant para el angioedema de las vías respiratorias superiores inducido por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina" . J Allergy Clin Immunol Pract 2017. PMID: 28552382

Pregunta clínica: ¿La administración de icatibant a pacientes con angioedema inducido por IECA mejora los resultados?

Población: Pacientes >/= 18 años de edad que estaban siendo tratados con un IECA y presentaban angioedema de cabeza y/o cuello inducido por IECA.

Intervención: Icatibant 30 mg subcutáneo

Control: Placebo Subcutáneo

Resultados:

• Primario: Tiempo hasta cumplir con los criterios de alta "definido como el tiempo desde la administración del fármaco del estudio hasta el momento más temprano en que no hubo dificultad para respirar ni para tragar y los cambios de voz y la hinchazón de la lengua fueron leves o ausentes".
• Secundario: aparición de intervención de las vías respiratorias, ingreso al hospital, uso de corticosteroides, antihistamínicos o epinefrina y número/proporción de sujetos que cumplieron el criterio de valoración principal a las 4, 6 y 8 horas después de la administración del fármaco.

Diseño: Ensayo clínico multinacional (4 países), multicéntrico (59 centros), aleatorizado y doble ciego.

Excluido: La necesidad de intervención urgente de la vía aérea. Pacientes con angioedema no inducido por ACE-I (es decir, angioedema hereditario, angioedema alérgico, angioedema adquirido), anafilaxia, traumatismo, absceso o infección, tumor local, edema posoperatorio/postradiogénico, trastornos de las glándulas salivales, urticaria aguda.

Resultados primarios:

• 147 pacientes examinados y 121 pacientes incluidos en el estudio
• 118 pacientes recibieron tratamiento en una media de 7,8 horas desde el inicio de los síntomas

Hallazgos críticos:

• Criterio de valoración principal (tiempo hasta el alta)
  • Tiempo medio hasta el alta en ambos grupos: 4,0 horas
  • Ninguna diferencia estadísticamente significativa
• Criterios de valoración secundarios
  • Intervención de las vías respiratorias
    • Un paciente en el grupo de icatibant requirió una intervención de las vías respiratorias (ninguno en el grupo de placebo)
    • No hay diferencias significativas entre los brazos de tratamiento
  • Hospitalización: 45,8 % frente a 45,8 % ( sin diferencias significativas entre los brazos de tratamiento)
  • Uso de medicamentos complementarios: 58,3 % frente a 60,3 % ( sin diferencias significativas entre los brazos de tratamiento)
  • Tiempo estratificado hasta el alta: no hubo diferencias significativas entre los brazos de tratamiento en ningún momento (4, 6 u 8 horas)

Fortalezas:

• El estudio plantea una pregunta clínicamente relevante y centrada en el paciente. En lugar del tiempo hasta la resolución completa, los investigadores observaron el tiempo hasta la descarga adecuada (evaluación del mundo real)
• Pregunta de examen del estudio más grande (Bas 2015 tuvo n = 27)
• Aleatorización y cegamiento realizados adecuadamente
• El protocolo multicéntrico y multinacional aumenta la validez externa de los resultados

Limitaciones:

• Los criterios de diagnóstico para garantizar que el angioedema inducido por ECA sean subjetivos (es decir, es posible que se hayan incluido pacientes con otras etiologías de angioedema)
• El tiempo desde la aparición de los síntomas hasta la administración del fármaco fue largo (~ 8 horas)
• La mayoría de los participantes del estudio son negros o afroamericanos (Bas 2015 principalmente blancos europeos). Esto debe tenerse en cuenta al aplicar a otra población.
• El estudio excluyó a los pacientes que requirieron tratamiento inmediato de las vías respiratorias (no pudieron dar su consentimiento)
• La mayoría de los pacientes tenían síntomas moderados.
• El icatibant provoca una reacción local en el lugar de la inyección (el doble de probable que con el placebo en este ensayo), lo que puede haber llevado a que se revelara el enmascaramiento.

Otros asuntos:

• El estudio fue financiado por Shire HGT (fabricante de Icatibant) y los empleados del patrocinador participaron en el diseño, recopilación, análisis e interpretación.
• Es loable que los autores hayan publicado estos resultados negativos. Sin embargo, es extraño que el ensayo de fase II, más pequeño y positivo, se publicara en una revista importante (NEJM) y el ensayo de fase III, más grande y negativo, se publicara en una revista con un número de lectores significativamente menor. Este desequilibrio en las publicaciones requiere más reflexión e investigación.

Conclusiones de los autores:

“ Icatibant no fue más eficaz que el placebo en el angioedema de las vías respiratorias superiores inducido por ECA al menos moderadamente grave”

Nuestras conclusiones:

Estamos de acuerdo con las conclusiones del autor. Así de bien realizada, la RDCT no muestra ningún beneficio con la adición de icatibant en el tratamiento del angioedema inducido por ACE-I.

Potencial de impacto en la práctica actual: El entusiasmo de algunos por los supuestos beneficios del icatibant para esta indicación basado en el pequeño estudio del NEJM era infundado. Actualmente, no existe ninguna razón para añadir icatibant al tratamiento del angioedema inducido por IECA.

Conclusión clínica: el angioedema inducido por ACE-I sigue siendo un trastorno sin una modalidad de tratamiento viable para la reducción de los síntomas. Por ahora, las principales intervenciones terapéuticas siguen siendo las mismas: manejo de las vías respiratorias cuando esté indicado y eliminación del agente causante.

Para obtener más información sobre este estudio, consulte:

• EM Lit de Nota: Icatibant. . . ¿No poder?
• Pharm ER Tox Guy: No hay icatibant para el angioedema inducido por ACE-I
• St. Emlyn's: Icatibant para el angioedema inducido por inhibidores de la ECA
• EM: RAP: Información privilegiada sobre Icatibant
• Ken Milne en The SGEM: SGEM #188 – Icatibant muerde el polvo – Para el angioedema inducido por ACE-I

Referencias:

1. Bas M et al. Un ensayo aleatorio de icatibant en el angioedema inducido por inhibidores de la ECA. NEJM 2015; 372(5): 418-25. PMID: 25629740

Publicación revisada por pares por: Salim Rezaie (Twitter: @srrezaie )

La publicación Icatibant no mejora los resultados en el angioedema inducido por ACE-I apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .