Ensayo LIVE-AIR: ¿Qué diablos es Lenzilumab?

Antecedentes: Todos hemos visto el amplio espectro de enfermedades causadas por COVID-19, que van desde enfermedades asintomáticas en un extremo hasta enfermedades críticas, enfermedades respiratorias agudas y, en última instancia, la muerte en el otro extremo. En los enfermos más críticos se piensa que la culpable es una respuesta inmune hiperinflamatoria inducida por virus (es decir, una tormenta de citocinas). El principal guardián de la tormenta de citoquinas es el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), que a su vez puede estimular aumentos en marcadores inflamatorios como IL-6, PCR, dímero D y ferritina. Los medicamentos que pueden inhibir o ralentizar los efectos anteriores del GM-CSF podrían tener efectos beneficiosos. Sin embargo, faltan pruebas sólidas que respalden esta afirmación. Ahora tenemos al chico más nuevo de la cuadra... Lenzilumab. Lenzilumab es un anticuerpo monoclonal anti-GM-CSF humano que se une directamente al GM-CSF y previene la señalización a través de su receptor.

Artículo: Temesgen Z et al. Eficacia y seguridad de lenzilumab en sujetos con COVID-19 recién hospitalizados: resultados del ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase 3 LIVE-AIR. medRxiv 2021. [ Preimpresión ]

Pregunta clínica: ¿Puede Lenzilumab disminuir la supervivencia sin ventilación (SWOV) en comparación con placebo en pacientes hospitalizados que no requieren ventilación mecánica invasiva con COVID-19?

Que hicieron:

• AIRE VIVO
  • enzilumab
  • Mejora la probabilidad de supervivencia sin
  • Vtilación en sujetos recién hospitalizados
  • Explorando la PCR <150 mg/L
  • Edad Menos de 85 años, con actividad
  • Inflamación
  • Requiriendo Oxígeno
• Ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
  • Probando la eficacia y seguridad de lenzilumab
  • 520 pacientes hospitalizados con neumonía grave por COVID-19 en 29 sitios en EE. UU. y Brasil
• Paciente asignado al azar 1:1 a:
  • Lenzilumab 600mg
  • Placebo equivalente (solución salina)
  • Ambos mediante tres infusiones intravenosas durante 1 hora administradas con 8 horas de diferencia
  • Los pacientes fueron seguidos durante 28 días después del tratamiento.
• ITT =
  • Todos los pacientes que dieron su consentimiento y fueron evaluados.
  • Pacientes eliminados que no eran elegibles o se negaron a participar
  • 520 puntos
• mITT =
  • Mismo grupo de pacientes que ITT, pero eliminó a los pacientes que:
    • Fueron aleatorizados pero no recibieron medicación.
    • No tuvo supervisión por parte del investigador.
    • Tenía limitaciones documentadas para el acceso a la atención de apoyo básica para COVID-19 (es decir, HFNC o NPPV)
  • 479 puntos

Resultados:

• Primario: criterio de valoración compuesto de supervivencia sin ventilación (SWOV) el día 28, también conocido como supervivencia sin ventilador
  • Fallo definido como mortalidad o requerimiento de VMI
  • Realizado en:
    • Todos los pacientes inscritos.
    • Pacientes con PCR <150 mg/L y edad <85 años
    • Recibió remdesivir y/o cualquier corticosteroide.
    • Aleatorizado ≤2 días desde la hospitalización y >2 días desde la hospitalización
  • Criterios de valoración secundarios clave:
    • Proporción de:
      • IMV
      • ECMO
      • Muerte/Mortalidad
    • Tiempo de recuperación basado en una escala de estado clínico de 8 puntos
      • 1 = muerte
      • 8 = Sin hospitalización, sin limitaciones

Inclusión:

• ≥18 años de edad
• Confirmada infección por SARS-CoV-2
• Neumonía diagnosticada por CXR o CT de tórax
• ≤94% en AR y/o que requiera O2 suplementario PERO ventilación mecánica no invasiva 

Exclusión:

• Requerir ventilación mecánica invasiva (VMI) o ECMO
• Embarazada
• Si no se espera que sobreviva las siguientes 48 horas desde el momento de la aleatorización
• Neumonía bacteriana confirmada
• Infección micótica o viral activa/no controlada distinta del SARS-CoV-2

Resultados:

• 520 pacientes con COVID-19 inscritos y aleatorizados en la población ITT
  • 41 puntos (7,9%) excluidos de la población mITT debido a un aumento inesperado de pacientes que llevó a la incapacidad de brindar atención básica.
  • En la aleatorización:
    • El 5% de los pacientes obtuvieron una puntuación ordinal de 3 (oxígeno de alto flujo o NPPV)
    • El 5 % de los pacientes obtuvieron una puntuación ordinal de 4 (oxígeno de flujo bajo) o una puntuación ordinal de 5 (SpO2 <94 % en AR)
  • Medicamentos de atención estándar comunes que se administran:
    • 7% recibió esteroides
    • 4% recibió remdesivir
    • 1% recibió ambos
• Supervivencia sin ventilación (SWOV) en comparación con placebo ( criterio de valoración principal ):
  • guante
    • Lenzilumab: 15,6%
    • Placebo: 22,1%
    • FC 1,54; IC del 95%: 1,02 – 2,31; p = 0,041
  • ITT
    • Lenzilumab: 18,9%
    • Placebo: 23,6%
    • FC 1,90; IC del 95%: 1,02 – 3,52; p = 0,043
  • Resultados confirmados en múltiples análisis de sensibilidad.
• Supervivencia sin ventilación (SWOV) en comparación con placebo en pacientes con PCR <150 mg/l y edad <85 años ( análisis exploratorio ):
  • guante
    • Lenzilumab: 8,5%
    • Placebo: 21,1%
    • HR 2,96; IC del 95%: 1,63 – 5,37; p = 0,0003
  • ITT
    • Lenzilumab: 11,5%
    • Placebo: 22,6%
    • FC 2,23; IC del 95%: 1,32 – 3,75; p = 0,0030
• Incidencia de IMV, ECMO o Muerte:
  • Lenzilumab: 15,4%
  • Placebo: 21,4%
  • O 0,67; IC del 95%: 0,41 a 1,10; p = 0,111
• Incidencia de VMI, ECMO o muerte en pacientes con PCR <150 mg/l y edad <85 años ( análisis exploratorio ):
  • Lenzilumab: 7,2%
  • Placebo 19,5%
  • O 0,32; IC del 95%: 0,15 a 0,65; p = 0,002
• Mortalidad:
  • Lenzilumab: 9,6%
  • Placebo: 13,9%
  • O 1,38; IC del 95%: 0,81 – 2,37; p = 0,239
• Mortalidad en pacientes con PCR <150 mg/l y edad <85 años ( análisis exploratorio ):
  • Lenzilumab: 6,6%
  • Placebo: 13,8%
  • O 2,17; IC del 95%: 1,04 – 4,54; p = 0,40
• Eventos adversos graves:
  • Lenzilumab: 24,7%
  • Placebo: 29,6%
  • Sin reacciones relacionadas con la perfusión ni eventos adversos graves atribuibles con Lenzilumab en comparación con placebo (incluido el aumento de la incidencia de infección)

Fortalezas:

• Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego
• A pesar de estar en una pandemia, solo tuvo <2 % de pérdida durante el seguimiento en cada brazo
• 100% verificación de datos fuente y cumplimiento de buenas prácticas clínicas.
• Las características iniciales estaban bien equilibradas entre los grupos.

Limitaciones:

• SWOV es un resultado compuesto, subjetivo y sustituto. Las indicaciones para intubar probablemente sean diferentes en cada institución.
• No está claro cómo se realizó la aleatorización
• La mayoría de los pacientes no estaban críticamente enfermos al inicio del estudio (es decir, la mayoría con un soporte mínimo o nulo de O2)
• No hay información sobre si los resultados variaron según el país o el hospital, lo cual es importante dadas las limitaciones durante el aumento en Brasil. Los efectos del lenzilumab en los EE. UU. fueron considerablemente menores
• La inscripción no fue consecutiva, lo que hace que esta sea una muestra de conveniencia.
• El estudio no tiene el poder estadístico adecuado para los resultados de mortalidad. Además, el estudio tuvo una potencia del 91,47 % para encontrar una diferencia del 10 %. Esta potencia es relativamente baja (es decir, normalmente vemos 90 o 95%)
• Los resultados relacionados con los beneficios en la población con una PCR <150 mg/L y una edad <85 años son exploratorios y, por lo tanto, generan hipótesis en este momento.
• No está claro cómo la adopción de la vacuna también ha afectado los resultados de este ensayo. ¿Se observa el beneficio del medicamento lenzilumab o de una mayor absorción de la vacuna? No está claro cómo esto habría afectado el estudio.

Discusión:

• Lenzilumab forma parte de las nuevas e interesantes terapias terapéuticas para la COVID-19
  • Puede administrarse temprano en el curso de la hospitalización (dirigido al GM-CSF temprano durante la etapa hiperinflamatoria emergente para mejorar potencialmente la tormenta de citoquinas)
  • La supervivencia sin ventilación fue mayor que con corticosteroides solos (? Efecto sinérgico)
  • El tratamiento fue seguro y bien tolerado, con un perfil de eventos adversos graves no diferente del placebo.
• PCR y edad ADVERTENCIA: PCR <150 mg/L y edad <85 años es una población de nicho
  • Hay que tener cuidado con el cambio de indicación (el efecto no es tan fuerte en todos los participantes)
  • Estos resultados generan hipótesis ya que son análisis exploratorios (el estudio no está diseñado ni desarrollado para estos resultados)
  • El 77% de los pacientes tenía una PCR elevada al inicio del estudio con un valor <150 mg/L y el 74% tenía un valor de PCR basal <150 mg/L y una edad <85 años.
  • La PCR <150 mg/L se asoció con la mejor probabilidad de lograr SWOV
  • La PCR <150 mg/l y la edad <85 años mejoraron el SWOV casi 3 veces y la mortalidad 2,17 veces
  • La PCR <150 mg/L puede ayudar potencialmente a diferenciar la hiperinflamación emergente de la tormenta de citocinas en toda regla
• No está claro por qué se utilizaron los índices de riesgo, cuando los autores simplemente podían hacer diferencias absolutas y utilizar NNT. El uso de HR tiende a hacer que la diferencia parezca mayor (50% de diferencia relativa) cuando en realidad la diferencia absoluta es más modesta (pero aún importante) ≈6%, lo que da un NNT de aproximadamente 16

Conclusión del autor: “Lenzilumab mejoró significativamente el SWOV en sujetos hipóxicos hospitalizados con neumonía por COVID-19 en comparación con el tratamiento con remdesivir y/o corticosteroides. Los sujetos con PCR <150 mg/L y edad <85 años demostraron una mejora en la supervivencia y obtuvieron el mayor beneficio con lenzilumab”.

Punto clínico para recordar: Lenzilumab es un tratamiento nuevo e interesante para pacientes hospitalizados con COVID-19 que no requiere ventilación mecánica invasiva. Tanto el análisis primario como el exploratorio mostraron un beneficio en la disminución del SWOV; sin embargo, el beneficio fue más modesto en la población general de pacientes en comparación con los análisis exploratorios. Además, este estudio no fue diseñado ni impulsado para estos resultados exploratorios.

Referencias:

1. Temesgen Z et al. Eficacia y seguridad de lenzilumab en sujetos con COVID-19 recién hospitalizados: resultados del ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase 3 LIVE-AIR. medRxiv 2021. [ Preimpresión ]

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

El ensayo posterior LIVE-AIR: ¿Qué diablos es Lenzilumab? apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de Medicina de Emergencia .