Antecedentes: El estado epiléptico convulsivo es la emergencia neurológica pediátrica más común en todo el mundo. Actualmente, la fenitoína (Reino Unido y Europa) o la fosfenitoína (EE. UU.) es el anticonvulsivo intravenoso de segunda línea recomendado para el tratamiento del estado epiléptico pediátrico. Sin embargo, algunas pruebas y proveedores sugieren que el levetiracetam podría ser una alternativa eficaz y más segura. Recientemente se publicaron no uno, sino dos ECA que intentaban determinar si el levetiracetam o la fenitoína deberían ser el tratamiento de segunda línea del estado epiléptico pediátrico.
REBEL Cast Episodio 71: Terapia de segunda línea para el estado epiléptico pediátrico – EcLiPSE y ConSEPT
Manejo del estado epiléptico pediátrico APLS:
EcLiPSE [1]
Que hicieron:
- Tratamiento de urgencia con levetiracetam o fenitoína en el estado epiléptico convulsivo en niños (EcLiPSE)
- Ensayo clínico multicéntrico, abierto y aleatorizado realizado en el Reino Unido
- Pacientes asignados al azar a levetiracetam (40 mg/kg durante 5 min – dosis máxima 2,5 g) frente a fenitoína (20 mg/kg durante 20 min – dosis máxima 2 g)
Resultados:
-
Primario: tiempo desde la aleatorización hasta el cese del estado epiléptico convulsivo
- Tiempo desde la aleatorización: después de la administración del tratamiento final de primera línea para dejar tiempo suficiente para preparar y administrar el tratamiento de segunda línea asignado.
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Secundario:
- Necesidad de más anticonvulsivos para controlar el estado epiléptico convulsivo después de la administración del tratamiento de prueba
- Necesidad de RSI debido al estado epiléptico convulsivo en curso
- Necesidad de ingreso a cuidados críticos.
- Reacciones adversas graves (incluidas muerte, síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea, complicaciones de las vías respiratorias, inestabilidad cardiovascular, lesión por extravasación y agitación extrema)
Inclusión:
- Edad 6 meses a <18 años
- Estado epiléptico convulsivo que requiere tratamiento de segunda línea
Exclusión:
- Ausencia de estado epiléptico mioclónico o no convulsivo
- Se sabe o se sospecha que está embarazada.
- Contraindicación o alergia al levetiracetam o fenitoína.
- Insuficiencia renal establecida
- Había recibido un anticonvulsivo de segunda línea durante el episodio de presentación de estado epiléptico convulsivo antes de la selección.
- Ya inscrito en el ensayo EcLiPSE
- No requirió tratamiento de segunda línea
Resultados:
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404 pacientes aleatorizados
- 93 pacientes no requirieron tratamiento de segunda línea
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286 pacientes aleatorizados y tratados
- Grupo levetiracetam: 152 ptos.
- Grupo fenitoína: 134 pts
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Terminación del estado epiléptico convulsivo:
- Grupo levetiracetam: 70%
- Grupo fenitoína: 64%
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Tiempo medio desde la aleatorización hasta el inicio de la infusión:
- Grupo levetiracetam: 11 min (rango 8 – 15 min)
- Grupo de fenitoína: 12 min (rango 8 – 17 min)
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Tiempo medio desde la aleatorización hasta el cese del estado epiléptico convulsivo:
- Grupo levetiracetam: 35min
- Grupo fenitoína: 45 min
- FC 1,20; IC del 95%: 0,91 – 1,60; p = 0,20
-
Cualquier evento adverso:
- Grupo levetiracetam: 20 eventos en 16 puntos (12%)
- Grupo fenitoína: 23 eventos en 18 puntos (14%)
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El evento adverso más común fue la agitación:
- Grupo levetiracetam: 11 puntos (8%)
- Grupo fenitoína: 4 puntos (3%)
Fortalezas:
- Ensayo clínico multicéntrico y aleatorizado
- El ECA más grande que compara levetiracetam con fenitoína para el tratamiento del estado epiléptico convulsivo pediátrico que no respondió al tratamiento de primera línea
- El programa de aleatorización generado por computadora fue elaborado por un estadístico independiente que no participó en el estudio.
- Realicé verificaciones periódicas del sitio para garantizar la cantidad correcta de sobres, que los sobres estuvieran intactos y que se mantuviera el sistema de numeración secuencial.
- Todos los eventos adversos fueron evaluados por el investigador principal en cada sitio participante.
- Los participantes estaban bien equilibrados en las características iniciales entre los grupos.
Limitaciones:
- Un ensayo abierto con un diseño doble ciego habría sido demasiado complejo debido a las velocidades de infusión sustancialmente diferentes de los dos fármacos y a la naturaleza potencialmente mortal del estado epiléptico convulsivo.
- El cese de todos los signos de actividad clónica rítmica y continua, en lugar de utilizar puntos temporales fijos para evaluar el cese del estado epiléptico convulsivo, fue un resultado demasiado subjetivo
- Aunque no era factible el uso del electroencefalograma (EEG) para determinar el momento de cese del estado epiléptico convulsivo habría sido más preciso. Sin EEG, no es posible afirmar definitivamente si algún paciente desarrolló un estado epiléptico no convulsivo.
- El momento de la aleatorización significó que el estado epiléptico convulsivo terminó antes de la administración del tratamiento de prueba en muchos casos.
- Este ensayo no tuvo el poder estadístico suficiente para mostrar una diferencia en el número de reacciones adversas graves entre los grupos.
Discusión:
- Es bien sabido que cuanto mayor es la duración del estado epiléptico convulsivo, más difícil puede ser detener la convulsión y mayor es el riesgo de neurodiscapacidad. Me parece que el tiempo medio de 35 y 45 minutos para el cese del estado epiléptico convulsivo es largo y me hace cuestionar cualquiera de los agentes como medicamento de segunda línea.
- Otro punto de discusión es que el levetiracetam se puede administrar más rápidamente (5 a 10 minutos) que la fenitoína (un mínimo de 20 minutos), lo que potencialmente podría terminar con el estado epiléptico convulsivo más rápido con levetiracetam que con fenitoína.
- Un punto interesante planteado por los autores es que los médicos pueden ser reacios a administrar una dosis de carga de fenitoína a niños con estado epiléptico convulsivo que reciben fenitoína oral de mantenimiento debido a la posibilidad de toxicidad cardiovascular, pero no parece haber preocupaciones similares con el levetiracetam.
- La facilidad de preparación y administración de fármacos también es un factor en el tratamiento del estado epiléptico convulsivo. En el ensayo EcLiPSE, los equipos clínicos informaron que era más fácil preparar y administrar levetiracetam que fenitoína debido a los cálculos que debían realizarse al reconstituir la fenitoína, la cantidad de viales necesarios con fenitoína y los procedimientos necesarios para su administración.
- El levetiracetam también es más seguro, con una incidencia aún menor de hipotensión y depresión respiratoria en comparación con la fenitoína.
Conclusión del autor: “Aunque el levetiracetam no fue significativamente superior a la fenitoína, los resultados, junto con los perfiles de seguridad informados previamente y la facilidad comparativa de administración del levetiracetam, sugieren que podría ser una alternativa apropiada a la fenitoína como anticonvulsivo de primera elección y segunda línea en el tratamiento del estado epiléptico convulsivo pediátrico”.
CONSEPT [2]
Que hicieron:
- Ensayo pediátrico sobre estado epiléptico convulsivo (ConSEPT)
- Ensayo controlado aleatorio, multicéntrico y abierto realizado en Australia y Nueva Zelanda
- Paciente aleatorizado a fenitoína 20 mg/kg durante 20 min frente a 40 mg/kg de levetiracetam durante 5 min.
Resultados:
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Primario: cese clínico de la actividad convulsiva 5 minutos después de finalizar la infusión del fármaco del estudio.
- Debido a que los fármacos del ensayo tenían diferentes velocidades de infusión óptimas, ésta fue 10 minutos después de comenzar con levetiracetam y 25 minutos después de comenzar con fenitoína.
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Secundario:
- Cese clínico de la actividad convulsiva 2 horas después del comienzo de las infusiones de prueba sin necesidad de un tratamiento adicional de las convulsiones después de la infusión inicial del fármaco del estudio.
- Cese clínico de la actividad convulsiva 2 horas después del inicio del fármaco de prueba sin necesidad de RSI o tratamiento adicional de las convulsiones.
- Tiempo hasta el cese clínico de las convulsiones
- Necesidad de RSI para el manejo de las convulsiones
- ingreso a UCI
- Eventos adversos graves que incluyen muerte, complicaciones graves inesperadas de las vías respiratorias (tubo endotraqueal, LMA o cric) en las primeras 24 horas, inestabilidad cardiovascular (paro cardíaco o arritmia que requiere desfibrilación cardíaca) u otros eventos potencialmente mortales.
- Duración de la estancia hospitalaria y en la UCI
- Estado de las convulsiones 1 mes después del alta o 2 meses después de la aleatorización (lo que ocurra primero)
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Seguridad:
- Muerte
- Reposicionamiento manual de las vías respiratorias
- Colocación de vía aérea oral o nasal.
- Ventilación con presión positiva
- intubación traqueal
- bolo de líquido
- Compresiones torácicas cardiacas
- Desfibrilación cardíaca
- Reacción alérgica
- Extravasación de infusiones IV o IO
- Síndrome del guante morado
Inclusión:
- Niños de 3 meses a 16 años.
- Estado epiléptico convulsivo en el que fracasó el tratamiento de primera línea con benzodiazepinas
- Recibió dos dosis de benzodiacepinas (administradas por los padres, paramédicos o personal del hospital)
Exclusión:
- Previamente inscritos y asignados aleatoriamente en el estudio.
- Pacientes que toman fenitoína o levetiracetam con regularidad.
- Se han administrado anticonvulsivos de segunda línea (fenitoína, levetiracetam, fenobarbital o paraldehído) en las últimas 24 horas.
- Plan de manejo que indique que el paciente es refractario a la fenitoína.
- Contraindicación conocida o alergia a la fenitoína o al levetiracetam.
- Estado epiléptico convulsivo debido a una lesión importante en la cabeza evidente
- Estado epiléptico convulsivo debido a eclampsia al final del embarazo
Resultados:
-
233 niños
- Grupo fenitoína: 114
- Grupo levetiracetam: 119
- La duración media de la actividad convulsiva antes de la infusión del primer fármaco del estudio fue de 73 minutos (rango 52 – 99)
- La mediana del tiempo de infusión del primer fármaco del estudio fue de 21 minutos (rango 20 – 24) en el grupo de fenitoína y de 5 minutos (rango 5 – 6) en el grupo de levetiracetam.
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Cese clínico de la actividad convulsiva 5 minutos después de completar la infusión del fármaco del estudio:
- Grupo fenitoína: 60%
- Grupo levetiracetam: 50%
- IC del 95%: 021,0 – 3,5; p = 0,16
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Cese clínico de la actividad convulsiva a las 2 horas sin tratamiento adicional de las convulsiones:
- Grupo fenitoína: 54%
- Grupo levetiracetam: 51%
- IC del 95%: -15,9 – 9,7; p = 0,63
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Tiempo medio hasta el cese de las convulsiones (min):
- Grupo fenitoína: 22 (rango 9 – 49)
- Grupo levetiracetam: 17 (rango 5 – 30)
- IC 95% 013,5 – 3,5; p = 0,25
- Sin eventos adversos graves secundarios a medicamentos.
Fortalezas:
- ECA multicéntrico que responde a una pregunta clínicamente importante
- El programa de aleatorización generado por computadora fue elaborado por un estadístico independiente que no participó en el estudio.
- El resultado primario se evaluó mediante grabación de video para garantizar que no haya sesgo del observador debido a la naturaleza no ciega del estudio.
- Los grupos estaban bien equilibrados en términos de características iniciales.
- El criterio de valoración principal utilizado en este estudio fue un criterio de valoración pragmático del mundo real basado en las recomendaciones del consenso internacional para detener las convulsiones lo antes posible.
Limitaciones:
- Los médicos que evaluaron el resultado primario no estaban cegados a la intervención asignada y, por lo tanto, existe la posibilidad de sesgo.
- Estudio diseñado como un ensayo de superioridad sobre la base de informes publicados sobre la eficacia de ambos fármacos en el momento del diseño. No encontrar una diferencia no significa que el levetiracetam I sea estadísticamente equivalente a la fenitoína.
- El EEG no confirmó el cese de las convulsiones. Por lo tanto, se podrían haber incluido algunas pseudoconvulsiones o imitaciones de convulsiones.
- El momento de la evaluación del resultado primario difirió entre los dos grupos de estudio (es decir, 10 minutos frente a 25 minutos después del inicio de las infusiones del estudio). El mayor tiempo de infusión de fenitoína podría haber permitido reducir el efecto de las benzodiazepinas
- Se excluyeron los pacientes que tomaban levetiracetam o fenitoína de forma habitual y aquellos con un plan de tratamiento que estableciera que eran refractarios a la fenitoína (ningún paciente tenía un plan de tratamiento que indicara que eran refractarios al levetiracetam). Por lo tanto, los resultados de este estudio no se pueden extrapolar a esta población de pacientes.
Discusión:
- Los autores afirman que las benzodiazepinas por sí solas son efectivas para terminar con el estado epiléptico convulsivo sólo en alrededor del 40 al 60% de los casos.
- Tanto el levetiracetam como la fenitoína (administrados en una única infusión) fueron eficaces para controlar la actividad convulsiva en el 50-60% de los casos después del fracaso de al menos 2 dosis de benzodiazepinas.
- Sólo 3 pacientes (3%) en el grupo de fenitoína y 1 paciente (1%) en el grupo de levetiracetam tuvieron extravasación de las infusiones del estudio. Todas las extravasaciones se identificaron rápidamente y ningún paciente requirió intervenciones adicionales, aparte de un acceso intravenoso adicional.
- Ningún paciente en ninguno de los grupos de tratamiento experimentó una arritmia que requiriera intervención en este estudio.
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La posible toxicidad cardíaca limita la velocidad de infusión de fenitoína (1 mg/kg/min)
- La fosfenitoína es un profármaco que se convierte en fenitoína... se puede administrar más rápido que la fenitoína (soluble en agua y no tiene propilenglicol como diluyente) y tiene menos efectos secundarios (es decir, arritmias CV, hipotensión y necrosis de la piel).
- El uso de un fármaco alternativo del estudio cuando el primer tratamiento fracasó dio como resultado el control de las convulsiones sin necesidad de intervención adicional en 27 pacientes que recibieron fenitoína primero (64% de los que recibieron fenitoína y luego levetiracetam) y 25 que recibieron primero levetiracetam (52% de los que recibieron levetiracetam y luego fenitoína)
Conclusión del autor: "El levetiracetam no es superior a la fenitoína para el tratamiento de segunda línea del estado epiléptico convulsivo pediátrico".
Puntos clínicos para llevar a casa:
- Aunque tanto EcLiPSE como ConSEPT esperaban demostrar que el levetiracetam era superior como agente de segunda línea, ninguno de los estudios demostró superioridad en la eficacia del cese de las convulsiones ni en la seguridad.
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Tanto EcLiPSE como ConSEPT compararon la fenitoína con el levetiracetam; sin embargo, en los EE. UU. utilizamos predominantemente fosfenitoína debido a un perfil de seguridad ligeramente mejor. Es cierto que se sabe que tanto la fenitoína como la fosfenitoína causan inestabilidad hemodinámica (hipotensión, colapso cardiovascular), necrólisis epidérmica tóxica/síndrome de Stevens-Johnson, hepatotoxicidad y discrasias sanguíneas, como algunas de las reacciones más graves. Sin embargo, se sabe que la fenitoína tiene una mayor incidencia de arritmias cardíacas (fibrilación V y retrasos en la conducción AV), así como de necrosis tisular con extravasación local. Por estas razones, Estados Unidos pasó de la fenitoína a la fosfenitoína como agente antiepiléptico de segunda línea hace unos 15 años. Sin embargo, a pesar del mejor perfil de seguridad, las tasas de infusión de fosfenitoína y fenitoína siguen siendo un factor limitante. Las velocidades de infusión más rápidas pueden aumentar el riesgo de algunos de estos efectos secundarios, por lo que la velocidad de infusión sigue siendo un problema limitante para ambos medicamentos en comparación con el levetiracetam.
- La fosfenitoína es un profármaco que se convierte en fenitoína... se puede administrar más rápido que la fenitoína (soluble en agua y no tiene propilenglicol como diluyente) y tiene menos efectos secundarios (es decir, arritmias CV, hipotensión y necrosis de la piel)... El levetiracetam es más seguro, con Incidencia aún menor de hipotensión y depresión respiratoria.
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Dado que estos estudios mostraron una eficacia equívoca para el cese de las convulsiones, la decisión de qué fármaco utilizar como agente de segunda línea sigue siendo multifactorial:
- Medicamentos caseros: si toma fenitoína en casa, administrar una dosis adicional de fenitoína podría aumentar el riesgo de toxicidad, por lo que la mayoría de los proveedores evitarían la dosis doble. Mientras que el levetiracetam no parece tener este perfil tóxico aditivo. La mayoría de los proveedores que notan que un paciente usa levetiracetam tienden a usarlo nuevamente como agente de segunda línea.
- Facilidad de uso: el aspecto práctico de la preparación y administración de fármacos también es un factor en el tratamiento del estado epiléptico convulsivo. En el ensayo EcLiPSE, los equipos clínicos informaron que era más fácil preparar y administrar levetiracetam que fenitoína debido a los cálculos que debían realizarse al reconstituir la fenitoína, la cantidad de viales necesarios con fenitoína y los procedimientos necesarios para su administración.
- Trastorno psiquiátrico concomitante: los pacientes con trastornos psiquiátricos conocidos generalmente deben evitar el levetiracetam. Esto no siempre se sabe de antemano en el servicio de urgencias, lo que hace que las recomendaciones para el uso de este medicamento en todos los pacientes no sean prácticas.
- Una conclusión para nosotros es que el levetiracetam ha pasado de ser considerado un "agente profiláctico" a uno terapéutico en el entorno de cuidados intensivos. Aunque todavía tiene que demostrar superioridad sobre la fenitoína, el hecho de que tengamos otra opción para el cese de las convulsiones de segunda línea es importante.
- Dadas todas las consideraciones anteriores, la decisión de qué fármaco utilizar como agente de segunda línea debe individualizarse tanto para el paciente como para la institución.
Referencias:
- Lyttle MD y cols. Levetiracetam versus fenitoína para el tratamiento de segunda línea del estado epiléptico convulsivo pediátrico (EcLiPSE): un ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado. LANCETA 2019. PMID:
- Dalziel SR et al. Levetiracetam versus fenitoína para el tratamiento de segunda línea del estado epiléptico convulsivo en niños (ConSEPT): un ensayo controlado aleatorio, multicéntrico y abierto. LANCETA 2019. PMID:
Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:
- DFTB: ¿Aprovechando la verdad?
- First10EM: levetiracetam versus fenitoína en el estado epiléptico (ConSEPT y EcLiPSE)
- EMLitofNote: levetiracetam frente a fenitoína
- Blog de St. Emlyn: JC – Entra Sandman – ¿Qué agente es de segunda línea en el estado epiléptico pediátrico?
- El SGEM: SGEM #265 – Eclipse total de la incautación – Qué concepto
Publicación revisada por pares por: Mizuho Morrison, DO (Twitter: @mizuhomorrison )
La publicación REBEL Cast Ep71: Terapia de segunda línea para el estado epiléptico pediátrico: EcLiPSE y ConSEPT apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .