Antecedentes: Actualmente hay tres ensayos clínicos aleatorios publicados sobre remdesivir en el tratamiento de la neumonía por COVID-19 ( RCT 1 , RCT 2 y RCT 3 ). El primer ensayo, realizado en China, finalizó anticipadamente debido a la falta de pacientes para inscribir y, como resultado, no dio recomendaciones sólidas. El segundo ensayo (ACTT-1) mostró una reducción estadísticamente significativa de 4 días en el tiempo de recuperación. Sin embargo, también se canceló anticipadamente debido a un análisis provisional, lo que significó que no tenemos resultados en el 30 % de los pacientes inscritos. Finalmente, el tercer ECA comparó un ciclo de 5 días con uno de 10 días de remdesivir y no mostró diferencias en los resultados con lesión renal más aguda en el ciclo de 10 días. Todos estos ensayos tienen problemas importantes que dejan a los médicos inseguros sobre la eficacia del fármaco, cuándo administrarlo, durante cuánto tiempo administrarlo y en qué grupo de pacientes se debe administrar. Ahora tenemos nuestro cuarto ECA de remdesivir que evalúa la eficacia y los eventos adversos de remdesivir administrado durante 5 o 10 días frente a la atención estándar en pacientes hospitalizados con COVID-19 moderado.
Artículo: Spinner CD et al. Efecto de Remdesivir frente a la atención estándar sobre el estado clínico a los 11 días en pacientes con COVID-19 moderado: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2020. PMID: 32821939
Pregunta clínica: ¿Cuál es la eficacia de 5 o 10 días de remdesivir en comparación con la atención estándar en el estado clínico el día 11 después del inicio del tratamiento en pacientes con neumonía moderada por COVID-19?
Que hicieron:
- Ensayo de fase III, aleatorizado y abierto, de pacientes con neumonía moderada por COVID-19
- Infiltrados pulmonares
- Saturación de oxígeno del aire ambiente >94%
- 105 hospitales en EE. UU., Europa y Asia
- Pacientes asignados al azar 1:1:1 a:
- Curso de 10 días de remdesivir
- Curso de 5 días de remdesivir
- Cuidado estándar
- Remdesivir administrado a 200 mg IV el día 1, seguido de 100 mg una vez al día
Resultados:
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Primario: estado clínico el día 11 en una escala ordinal de 7 puntos
- Categoría 1 = Muerte
- Categoría 2 = Hospitalizado, que requiere ventilación mecánica invasiva o ECMO
- Categoría 3 = Hospitalizado, que requiere VNI o HFNC
- Categoría 4 = Hospitalizado, que requiere oxígeno suplementario de bajo flujo
- Categoría 5 = Hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario pero requiere atención médica continua (relacionada o no con COVID-19)
- Categoría 6 = Hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario ni atención médica continua
- Categoría 7 = dado de alta
- Un odds ratio (OR) >1 indica una diferencia en la distribución del estado clínico hacia la categoría 7 para remdesivir frente al grupo de atención estándar
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Secundario:
- Proporción de pacientes con eventos adversos
Inclusión:
- Pacientes hospitalizados con infección por SARS-CoV-2 dentro de los 4 días posteriores a la aleatorización
- Neumonía moderada por COVID-19
- Cualquier evidencia radiográfica de infiltrados pulmonares.
- Saturación de O2 >94% en aire ambiente
Exclusión:
- ALT o AST >5 veces el límite superior de lo normal
- Aclaramiento de creatinina <50 ml/min
- Embarazada o amamantando
- Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio.
- Requerir ventilación mecánica en el momento del cribado.
Resultados:
- 596 pacientes aleatorizados
- 584 comenzaron el estudio y recibieron remdesivir o atención estándar
- 533 (91%) completaron el ensayo.
- Duración media del tratamiento
- Grupo de remdesivir de 5 días: 5 días
- Grupo de remdesivir de 10 días: 6 días
- La duración media de los síntomas antes de la primera dosis de remdesivir fue de ≈8 días en todos los grupos
- El 76% de los pacientes completaron la terapia en el grupo 5d y el 38% en el grupo 10d.
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Probabilidades de un mejor estado clínico el día 11 (resultado primario):
- Remdesivir de 5 días frente a atención estándar: OR 1,65; IC del 95%: 1,09 – 2,48; p = 0,02
- Remdesivir de 10 días frente a atención estándar: no es estadísticamente diferente p = 0,18
- No hay diferencias entre los grupos de remdesivir y atención estándar en:
- Duración de la oxigenoterapia u hospitalización.
- Mortalidad por todas las causas a 28 días
- Eventos adversos:
- Remdesivir 5d: 51%
- Remdesivir 10 días: 59%
- Atención estándar: 47%
- Diferencia no estadísticamente significativa entre 5 días y atención estándar (Diferencia 4,8%; IC del 95%: -5,2% a 14,7%; p = 0,36)
- La diferencia fue estadísticamente significativa entre los 10 días y la atención estándar (Diferencia 12,0%; IC del 95%: 1,6% a 21,8%; p = 0,02)
- Los eventos adversos son más comunes en los grupos de remdesivir en comparación con la atención estándar:
- Náuseas
- hipopotasemia
- Dolor de cabeza
- Los eventos adversos graves fueron menos comunes en los grupos de remdesivir (5 % en ambos) que en el grupo de atención estándar (9 %)
- Disminución del aclaramiento de creatinina:
- Remdesivir 5d: 15%
- Remdesivir 10 días: 26%
- Atención estándar: 30%
Fortalezas:
- Ensayo clínico aleatorizado que plantea una pregunta clínica importante
- Los grupos estaban bien equilibrados al inicio del estudio, incluidas las características demográficas y de la enfermedad.
Limitaciones:
- El tratamiento fue abierto debido a una cantidad insuficiente de viales que contenían placebo. La ausencia de cegamiento aporta un sesgo significativo a estos resultados.
- El criterio de valoración principal del estudio se modificó de la proporción de pacientes dados de alta el día 14 a la evaluación del estado clínico en una escala ordinal de 7 puntos el día 11 (la modificación se realizó antes de cualquier recopilación de datos, pero el criterio de valoración principal original es más objetivo y , más clínicamente relevante)
- El protocolo original permitía el uso de otros agentes con presunta actividad contra el SARS-CoV-2 según la atención estándar local y, aunque se prohibió en una enmienda posterior, algunos pacientes ya habían recibido las otras terapias simultáneas.
- Pacientes no estratificados por sitio en el momento de la inscripción, lo que podría provocar desequilibrios en la atención al paciente y las prácticas de alta.
- No tenemos datos sobre los efectos virológicos (es decir, la carga viral) del remdesivir en el SARS-CoV-2.
- Es posible que laboratorios adicionales hayan ayudado a identificar predictores de resultados
- La escala ordinal no es ideal para detectar diferencias en pacientes con COVID-19 moderado
- Inscripción no consecutiva de pacientes.
- La atención estándar no era uniforme. Muchos pacientes del grupo de atención estándar recibieron otros medicamentos en comparación con los grupos de remdesivir. HCQ se asocia con peores resultados, por lo que esto puede haber sesgado los resultados
- El grupo placebo se enfermó ligeramente al inicio
Discusión:
- El criterio de valoración original es más importante (proporción de pacientes dados de alta el día 14) que la evaluación del estado clínico en una escala ordinal de 7 puntos el día 11. Lo que queremos saber es la proporción de pacientes que podemos regresar a casa o sobrevivir. Genial si el paciente está mejor, pero estar mejor no significa que los pacientes hayan sido dados de alta a casa.
- Sólo del 15 al 19% de los pacientes recibieron esteroides como terapia concomitante en este estudio.
- Los pacientes en el grupo 10 de remdesivir solo recibieron una mediana de 6 días de tratamiento, que es similar a los 5 días de tratamiento observados en el grupo 5. Esto es importante porque plantea la cuestión de si el efecto observado en el grupo de 5 días es simplemente una casualidad. Si no fuera así, se esperaría ver beneficios en el grupo de 10 días, ya que la mayoría de los pacientes recibieron el medicamento entre 5 y 6 días.
- Las decisiones de alta pueden haber estado influenciadas por la duración asignada de la terapia con remdesivir, lo cual es una de las razones por las que es posible que no hayamos observado ningún beneficio en el grupo de remdesivir 10 días en comparación con la atención estándar. Esto se evidencia por el aumento de las tasas de alta el día después del final de la dosificación en ambos grupos.
- Ahora disponemos de 4 ECA de remdesivir en pacientes hospitalizados con resultados diferentes. Esto plantea la cuestión de si los resultados positivos son ruido estadístico debido al diseño del estudio/poblaciones de pacientes o si el fármaco simplemente no es tan bueno como pensamos.
- En el ensayo ACTT-1, remdesivir no resultó beneficioso en los pacientes más enfermos (HFNC, NIV, IMV y ECMO) y fue completamente inútil en pacientes que no necesitaban O2. Combinado con estos resultados, parece que los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse son los que requieren un flujo bajo de O2 (es decir, ni demasiado temprano ni demasiado tarde en la enfermedad).
- El uso de una escala ordinal puede ser problemático ya que cada cambio en la escala ordinal no es equivalente (es decir, sin oxígeno a un flujo bajo de oxígeno versus requerir ventilación mecánica hasta la muerte). La distribución de las diferencias no es proporcional en COVID-19, por lo que es clínicamente difícil cuantificar el beneficio neto en un extremo de la escala frente al otro.
Conclusión del autor: “Entre los pacientes con COVID-19 moderado, los asignados al azar a un tratamiento de 10 días con remdesivir no tuvieron una diferencia estadísticamente significativa en el estado clínico en comparación con la atención estándar a los 11 días después del inicio del tratamiento. Los pacientes asignados al azar a un tratamiento de 5 días con remdesivir tuvieron una diferencia estadísticamente significativa en el estado clínico en comparación con la atención estándar, pero la diferencia fue de importancia clínica incierta”.
Punto clínico para recordar: Combinando toda la evidencia que tenemos hasta ahora, remdesivir está lejos de ser un salvador en COVID-19. Sin embargo, tenemos algunas señales de que el fármaco puede ser beneficioso en un grupo muy selecto de pacientes: más temprano, en enfermedades con gravedad moderada (es decir, flujo bajo de oxígeno). Todavía quedan algunas preguntas importantes que se desconocen en términos del uso óptimo de remdesivir:
- ¿Cuál es la población óptima de pacientes?
- ¿Cuál es la duración óptima de la terapia?
- ¿Cuál es el efecto sobre los resultados clínicos discretos?
- ¿Cuál es el efecto del fármaco si se administra junto con dexametasona u otros corticosteroides?
Referencias:
- SpinnerCD y cols. Efecto de Remdesivir frente a la atención estándar sobre el estado clínico a los 11 días en pacientes con COVID-19 moderado: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2020. PMID: 32821939
- McCreary EK et al. Eficacia de Remdesivir en COVID-19. JAMA 2020. PMID: 32821934
Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:
- EM REBELDE: COVID-19 – Remdesivir ECA n.º 3 (5 días frente a 10 días)
- REBEL EM: COVID-19 – Se acaban de publicar dos ensayos más sobre Remdesivir
- REBEL EM: Remdesivir ACTT-1 – Ensayo de tratamiento adaptativo COVID-19 Parte 1
Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )
La publicación Remdesivir en COVID-19 moderado apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de Medicina de Emergencia .