Antagonismo de rimegepant y neuropéptidos inflamatorios en la migraña

Antecedentes: la migraña es una enfermedad neurológica crónica caracterizada por ataques de dolor de cabeza palpitante, a menudo unilateral, que se exacerban con la actividad física y se asocian con fotofobia, fonofobia, náuseas, vómitos y, en muchos pacientes, alodinia cutánea. La migraña es muy común y la carga de enfermedad es sustancial, con costos totales anuales estimados en $27 mil millones en los Estados Unidos y ubicándose como la segunda condición neurológica más incapacitante a nivel mundial en términos de años perdidos por discapacidad. Tanto los tratamientos preventivos como los abortivos han evolucionado junto con la mejora de la comprensión de la medicina sobre la fisiopatología subyacente de la migraña y el descubrimiento de terapias nuevas y efectivas; sin embargo, los tratamientos actuales, como la terapia con triptanos y los neurolépticos, son limitados debido a los efectos adversos (hasta un 52 % en algunas cohortes). y contraindicaciones. En un estudio se informó que las preocupaciones sobre estos efectos provocaron retrasos en el tratamiento o evitación del tratamiento en dos tercios de los pacientes. ( Gallagher 2003 ).

La fisiopatología de la migraña es compleja y mucho más complicada que la simple contribución del vasoespasmo que alguna vez se enseñó en las facultades de medicina y en los libros de texto preclínicos. Nuestra comprensión de la fisiopatología de la migraña ha mejorado rápidamente y estudios recientes han proporcionado nuevos conocimientos importantes sobre las causas genéticas, las características anatómicas y fisiológicas y los objetivos farmacológicos. Una síntesis de la literatura más reciente sugiere una interacción compleja y variable entre el procesamiento sensorial talámico y talamocortical desordenado, la conectividad alterada de diferentes regiones del cerebro que conduce a la interrupción de la conectividad funcional normal del cerebro, las neuropatías cervicales y un fuerte papel de los neuropéptidos como enfermedades crónicas. y mediadores agudos para la migraña. La evidencia acumulada indica un papel principal del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) como mediador de la migraña y como un importante objetivo terapéutico. Múltiples estudios han demostrado que el CGRP se libera a la circulación durante los episodios de migraña y cefalea en racimos, y que las terapias comunes, incluidos triptanos, neurolépticos y propofol, normalizan estas concentraciones de CGRP. (Es importante destacar que la analgesia opioide no específica no tiene ningún efecto sobre las concentraciones de CGRP).

La creciente comprensión del proceso neuroinflamatorio específico desencadenado por el CGRP condujo al desarrollo de un grupo nuevo y eficaz de antagonistas del CGRP para el tratamiento preventivo de la migraña. Erenumab (nombre de marca: Aimovig), fremanezumab (Ajovy) y galcanezumab (Emgality) son anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA el año pasado que, de alguna manera, han revolucionado el enfoque ambulatorio y preventivo de la migraña. Al ser testigos de este éxito en la prevención de la migraña y reconocer la eficacia de los abortivos comunes de la migraña para disminuir los niveles plasmáticos de CGRP, los investigadores (financiados por la industria) intentaron examinar la eficacia del rimegepant, un antagonista del CGRP administrado por vía oral, para el tratamiento abortivo de la migraña aguda.

Artículo: Lipton RB et al. Rimegepant, un antagonista del receptor de péptidos relacionado con el gen de la calcitonina oral, para la migraña. NEJM 2019. PMID: 31291516 

Pregunta clínica: ¿Cuál es la eficacia y seguridad del rimegepant (en una dosis oral de 75 mg) en el tratamiento de la migraña aguda?

Población: Hombres y mujeres ≥ 18 años con al menos:

• Un historial de un año de migrañas (con o sin aura) compatible con un diagnóstico según la Clasificación Internacional de Trastornos de Dolor de Cabeza, que incluye:
  • edad de inicio antes de los 50 años,
  • ataques de migraña que duran entre 4 y 72 horas,
  • no más de 8 ataques de intensidad moderada o severa por mes dentro de los últimos 3 meses y
  • no menos de 2 ataques por mes
• Recibió medicamentos preventivos para la migraña y tuvo que recibir una dosis estable durante al menos 3 meses antes de ingresar al ensayo.
• Reclutados por derivación de médicos y otros profesionales de la salud y mediante métodos estándar de reclutamiento, incluida la inscripción en consultorios clínicos y mediante publicidad. Los entornos de tratamiento incluyeron clínicas, instituciones y consultorios privados.

Resultado primario: ausencia de dolor (definido por la ausencia de dolor en una persona que había tenido dolor de intensidad moderada o grave inmediatamente antes de la administración de la dosis) y ausencia del síntoma más molesto del paciente asociado con la migraña (es decir, fonofobia, fotofobia). , o náuseas), 2 horas después de la dosis.

Diseño: Ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad de rimegepant (en una dosis oral de 75 mg) en comparación con placebo, en el tratamiento de la migraña aguda. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción de 1:1, al grupo de rimegepant o al grupo de placebo mediante el uso de un sistema interactivo de respuesta web. Se les entregó un diario electrónico y se les instruyó sobre el uso adecuado del diario antes de abandonar el centro de prueba. Los pacientes recibieron una dosis de 75 mg de rimegepant o un placebo equivalente y se les indicó que tomaran la tableta cuando ocurriera un único ataque de migraña de intensidad moderada o grave.

Antes de tomar la tableta, respondieron preguntas en el diario electrónico sobre su dolor y síntomas actuales, e identificaron y registraron el síntoma actual más molesto asociado a la migraña, aparte del dolor (es decir, fonofobia, fotofobia o náuseas). Los pacientes completaron el diario electrónico hasta 48 horas después de tomar el agente del ensayo. La intensidad del dolor, la presencia o ausencia de síntomas asociados y las calificaciones de discapacidad funcional se evaluaron al inicio del ataque tratado, a los 15, 30, 45, 60 y 90 minutos después de la dosis, y a los 2, 3, 4, 4 y 5 minutos después de la dosis. 6, 8, 24 y 48 horas después de la dosis.

Exclusiones y restricciones^:

• Historia del paciente de migraña basilar o migraña hemipléjica*
• Historia del paciente de enfermedad por VIH.
• Paciente con evidencia de enfermedad cardiovascular no controlada, inestable o de reciente diagnóstico, como cardiopatía isquémica, vasoespasmo de arterias coronarias e isquemia cerebral.
• Pacientes con infarto de miocardio (IM), síndrome coronario agudo (SCA), intervención coronaria percutánea (ICP), cirugía cardíaca, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) durante los 6 meses previos al cribado.
• Hipertensión no controlada o diabetes no controlada.
• Diagnóstico actual de depresión mayor, otros síndromes de dolor, afecciones psiquiátricas (p. ej., esquizofrenia), demencia o trastornos neurológicos importantes (distintos de la migraña) que, en opinión del investigador, podrían interferir con las evaluaciones del estudio.
• Antecedentes de cirugía gástrica o del intestino delgado, o enfermedad que cause malabsorción.
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición médica significativa y/o inestable (p. ej., antecedentes de cardiopatía congénita o arritmia, sospecha de infección conocida, hepatitis B o C, o cáncer) que, en opinión del investigador, los expondría a un riesgo indebido de un evento adverso (EA) significativo o interferir con las evaluaciones de seguridad o eficacia durante el curso del ensayo.
• Antecedentes, tratamiento o evidencia de abuso de alcohol o drogas en los últimos 12 meses o pacientes que hayan cumplido con los criterios del DSM-V para cualquier trastorno significativo por uso de sustancias en los últimos 12 meses a partir de la fecha de la visita de selección.
• Prueba de detección de drogas positiva para drogas de abuso que, a juicio del investigador, fuera médicamente significativa, ya que afectaría la seguridad del paciente o la interpretación de los resultados del estudio.
• Niveles detectables de cocaína, anfetaminas, barbitúricos y fenciclidina (PCP) en el examen de detección de drogas.
• Antecedentes de alergia a medicamentos u otras alergias que, en opinión del investigador principal, hacen que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
• Mujeres en edad fértil que no quieran o no puedan utilizar un método anticonceptivo aceptable o abstinencia para evitar el embarazo durante todo el período del estudio y hasta 8 semanas después del estudio.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤ 40 ml/min.
• Intervalo QT corregido > 470 ms.
• Bloqueo de rama izquierda.
• Bloqueo de rama derecha con una duración de QRS ≥ 150 ms.
• Defecto de la conducción intraventricular con una duración de QRS ≥ 150 ms.
• Bilirrubina sérica (total, directa e indirecta) > LSN.
• Recuento de neutrófilos ≤ 1000/μL.
• AST o ALT>LSN.
• Hierba de San Juan tomada 14 días antes de la aleatorización o durante todo el estudio.
• Historial de uso de medicamentos con ergotamina en más o igual a 10 días por mes de forma regular durante más o igual a 3 meses.
• Historial de ingesta de analgésicos no narcóticos en más o igual a 15 días por mes durante más o igual a 3 meses.
• Uso de narcóticos, como barbitúricos, heroína, opio en forma de morfina y codeína, oxicodona e hidrocodona en los 2 días previos a la aleatorización.
• Uso de paracetamol o productos que contienen paracetamol después de la aleatorización, excepto como medicamento de rescate, o dentro de los 2 días posteriores a la aleatorización.
• Durante el estudio se prohibió el consumo de marihuana.

^REBEL-EM Nota : Muchos de estos criterios de exclusión sugieren una comparación futura o planificada con terapias con triptanos.

*Nota de REBEL-EM : Esta es una exclusión común para los ensayos de migraña debido a una presunción más antigua (y probablemente incorrecta) de que la migraña basilar o hemipléjica se debía principalmente a cambios en el flujo sanguíneo a través de la arteria basilar y que la constricción de la arteria basilar podría deberse agravado por la acción vasoconstrictora de los triptanos. No solo se ha cuestionado dicho fundamento fisiopatológico, sino que un estudio de angiografía por resonancia magnética ( Amin 2013 ) encontró que la administración de sumatriptán a 19 pacientes durante un ataque de migraña produjo solo un 2% de constricción de la arteria basilar en promedio, una vasoconstricción clínicamente insignificante.

Resultados primarios:

• Números de inscripción
• 1499 pacientes evaluados para determinar su elegibilidad
• 1186 asignados al azar al tratamiento
  • 594 asignados a rimegepant, 592 asignados a placebo
  • 543 recibieron rimegepant (51 fueron retirados por diversos motivos).
  • 543 recibieron placebo (49 se retiraron por diversos motivos)
• Edad media 40,6 años
• El 7% de los pacientes eran mujeres.
• 556 (51,9%) de los pacientes informaron que la fotofobia era su síntoma más molesto.
• No se identificaron diferencias demográficas significativas entre los brazos de tratamiento y placebo.

Hallazgos críticos:

• Resultados primarios:

• • La ausencia de dolor 2 horas después de la dosis favoreció al rimegepant (19,6% frente a 12,0%; RAR 7,6%, IC del 95%: 3,3 a 11,9), p<0,001.
  • La ausencia del síntoma más molesto 2 horas después de la dosis favoreció al rimegepant (37,6% frente a 25,2%; ARR 12,4; IC del 95%: 6,9 a 17,9), p<0,001.

• Eventos adversos:

• • • Náuseas (1,8% rimegepant frente a 1,1% placebo)
    • ITU (1,5% frente a 1,1%)

Fortalezas:

• El estudio plantea una pregunta clínicamente importante y centrada en el paciente
• Primer ensayo para investigar antagonistas orales de CGRP para el tratamiento abortivo de la migraña
• Criterios de valoración clínicos razonables
• Características demográficas y clínicas basales de grupos bien equilibrados
• Amplio esfuerzo para eliminar posibles factores de confusión.
• Informes de datos exhaustivos, con solo un 3,3 % de datos faltantes.

Limitaciones:

• Sin comparador activo
• Todos los autores del ensayo tienen acuerdos de confidencialidad con Biohaven Pharmaceuticals.
• Los pacientes fueron evaluados para su inclusión antes de ser aleatorizados, lo que crea un sesgo de selección.
• La mayoría de los pacientes eran mujeres blancas (74,0 %) (88,7 %), lo que limita la traducción de los resultados a poblaciones fuera de esta
• Estudio concebido, financiado, realizado, analizado e informado por Biohaven Pharmaceuticals, el fabricante de rimegepant, que introduce un sesgo irreconciliable del experimentador.
• Población ampliamente seleccionada y no pragmática con múltiples criterios de exclusión que no reflejan la mayoría de los entornos clínicos.
  • Un grupo superselecto de pacientes con migrañas crea un sesgo de selección y limita la generalización de este medicamento a poblaciones fuera de esta inclusión.
• No realizado en pacientes de urgencias
• Eficacia mínima en general.

Discusión:

• Este estudio es el primer ECA grande que examina el papel de los antagonistas orales del CGRP en el tratamiento abortivo de la migraña, aprovechando los avances y descubrimientos realizados recientemente en la fisiopatología y el tratamiento de la migraña.
• Un estudio similar que evaluó una tableta de desintegración oral (ODT) de rimegepant se publicó en Lancet luego del lanzamiento de este ensayo en NEJM. El ensayo utilizó una metodología similar y tuvo datos de resultados casi idénticos, con un 21% de los pacientes que recibieron ODT de rimegepant sin dolor a las 2 horas ( Croop 2019 ).
• El uso de placebo como comparador para este ensayo es problemático y genera preguntas importantes sobre la intención y la supervisión del IRB. Los ensayos clínicos de fase III prueban un nuevo tratamiento que ha funcionado bien para los pacientes en un ensayo clínico de fase II frente al tratamiento estándar . La terapia abortiva estándar para la migraña incluye triptanos, neurolépticos o tratamientos alternativos como se discutió anteriormente aquí en REBEL , y el uso de placebo viola ese fundamento científico fundamental.
• Rimegepant permitió que menos del 20% de los pacientes dejaran de sentir dolor a las 2 horas, una tasa de éxito general objetivamente deprimente y no comparable con las terapias estándar basadas en la disfunción eréctil.
• El ensayo se planeó para seleccionar y crear la población y el entorno más ventajosos para la respuesta al rimegepant, con enfermedades bien analizadas y factores de confusión o limitadores potenciales completamente excluidos, una población que no refleja ni es similar a las observadas en la práctica clínica.
• El diseño, la financiación y la influencia de la industria deben reconocerse y ponerse en contexto en la interpretación de este ensayo. Si bien no es un descalificador de ninguna manera, debe señalarse como una fuente potencial de sesgo irreconciliable. Es probable que este artículo sea una precuela de un ensayo futuro que compare rimegepant con la terapia con triptanos u otros abortivos típicos, y debería recordarse y sintetizarse con datos futuros.
• Sin embargo, esta prueba no debería conducir a la disuasión o la decepción. Estos medicamentos y su desarrollo encarnan lo mejor de la ciencia científica aplicada al paciente. La migraña es una enfermedad miserable e impactante, y afecta a casi el 20% de todas las mujeres y aproximadamente al 6% de los hombres. Incluso los datos negativos nos ayudan a aprender.

Conclusiones de los autores:

“Una dosis única oral de 75 mg de rimegepant fue superior al placebo con respecto a los criterios de valoración principales de ausencia de dolor y ausencia del síntoma más molesto del paciente 2 horas después de la dosis; el dolor se eliminó en el 19,6% de los pacientes que recibieron rimegepant, en comparación con el 12,0% de los pacientes que recibieron placebo”. 

Nuestras conclusiones: En esta cohorte idealizada de pacientes que experimentan migraña aguda, rimegepant fue mínimamente más eficaz que el placebo en el criterio de valoración principal de ausencia de dolor a las 2 horas, y poco eficaz en general.

Potencial de impacto en la práctica actual: Ninguno.

Conclusión: Los inhibidores inyectables de CGRP han demostrado eficacia en la prevención de la migraña y representan un nuevo horizonte para el tratamiento de la migraña; sin embargo, este ensayo demuestra poco beneficio sobre el placebo para la terapia abortiva.

Referencias:

1. Gallagher, R. Michael y Robert Kunkel. "Los medicamentos para la migraña tienen atributos importantes para el cumplimiento del paciente: las preocupaciones sobre los efectos secundarios pueden retrasar el tratamiento". Dolor de cabeza: The Journal of Head and Face Pain 1 (2003): 36-43. PMID: 12864756
2. Amin FM, Asghar MS, Hougaard A, et al. Angiografía por resonancia magnética de arterias intracraneales y extracraneales en pacientes con migraña espontánea sin aura: un estudio transversal. Lancet Neurol 2013; 12: 454–61. PMID: 23578775
3. Carlos, Andrés. "La fisiopatología de la migraña: implicaciones para el tratamiento clínico". The Lancet Neurology 17.2 (2018): 174-182. PMID: 29229375
4. Sociedad Estadounidense del Dolor de Cabeza. "Declaración de posición de la American Headache Society sobre la integración de nuevos tratamientos para la migraña en la práctica clínica". Dolor de cabeza: The Journal of Head and Face Pain 59.1 (2019): 1-18. PMID: 30536394
5. Crop, Robert y col. "Eficacia, seguridad y tolerabilidad de la tableta de rimegepant que se desintegra por vía oral para el tratamiento agudo de la migraña: un ensayo aleatorizado, de fase 3, doble ciego y controlado con placebo". La lanceta (2019). PMID: 31311674

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

• EM Lit of Note: el nuevo tratamiento de vanguardia para las migrañas
• EM Lit of Note: Deja Vu: el nuevo tratamiento de vanguardia para las migrañas
• El SGEM: SGEM #279 – ¿Realmente quieres hacerme daño y utilizar un control placebo para un ensayo de migraña?

Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

La publicación Antagonismo del rimegepant y los neuropéptidos inflamatorios en la migraña apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .