El ensayo HYVCTTSSS: el “cóctel metabólico” en otro ECA

Marco Torres on 05/18/2020

Antecedentes: Es vital comprender correctamente los conceptos básicos en todas las enfermedades. En la sepsis, esto significa el uso apropiado de antibióticos, una reanimación prudente con líquidos y una identificación temprana. El apoyo vasopresor también es esencial en los pacientes con sepsis más enfermos (es decir, shock séptico). ¿Debería el cóctel metabólico (tiamina, vitamina C e hidrocrotisona) formar parte de ese paquete inicial? Anteriormente revisamos los artículos clave en esta área: CITRIS-ALI , VITAMINAS y el original antes y después del ensayo Marik . Ahora tenemos nuestro próximo ECA, el ensayo HYVCTTSSS.

Desde un punto de vista fisiopatológico, se cree que los niveles de vitamina C son bajos en pacientes críticamente enfermos con sepsis. La vitamina C es un antioxidante que previene el daño endotelial vascular y ayuda a mantener la integridad microvascular. Además, es un cofactor para la síntesis de catecolaminas que ayuda a mantener el tono vascular y el gasto cardíaco. Se ha demostrado que los glucocorticoides reducen el tiempo transcurrido hasta el alivio del shock y la duración de la estancia en la UCI, pero no la mortalidad. La adición de tiamina puede ayudar a promover la descomposición del oxalato, lo que reduce el depósito y cristalización de los metabolitos de la vitamina C en los riñones. Si bien estos medicamentos son baratos, la pregunta más importante es: ¿mejoran los resultados orientados al paciente? La literatura previa sobre si esto se traduce en beneficios orientados al paciente ha sido en su mayoría negativa hasta el momento.

Artículo: Chang P et al. Tratamiento combinado con hidrocortisona, vitamina C y tiamina para la sepsis y el shock séptico (HYVCTTSSS): ensayo clínico controlado aleatorio. PECHO 2020. PMID: 32243943

Pregunta clínica: ¿El “cóctel metabólico” mejora la mortalidad a 28 días en pacientes con sepsis y shock séptico en comparación con el placebo?

Que hicieron:

Ensayo controlado, paralelo, aleatorizado, simple ciego, de un solo centro de pacientes con sepsis y shock séptico en China que compara:
- “Cóctel metabólico” (este es el mismo cóctel utilizado en el artículo original de Marik)
  - Hidrocortisona 50 mg IV cada 6 horas x 7 días
  - Vitamina C 1,5 g IV cada 6 horas x 4 días
  - Tiamina 200 mg IV cada 12 horas x 4 días
- Placebo
  - 0,9% solución salina

Resultados:

Primario: mortalidad por todas las causas a los 28 días
Secundario:
- Duración del uso de vasopresores
- UCI LOS
- Cambio en la puntuación SOFA en 72 horas
- Protección de órganos (es decir, IRA)
- Reducción de procalcitonina en 72 horas
- Eventos adversos relacionados con hidrocortisona, vitamina C y tiamina

Inclusión:

Cumplir con los criterios de diagnóstico de sepsis utilizando la definición de sepsis-3
Edad ≥18 años
Procalcitonina ≥2ng/mL al ingreso a UCI

Exclusión:

El embarazo
Limitaciones de la atención (tratamiento discontinuado)
Factores no infecciosos (es decir, traumatismo craneoencefálico, hemorragia grave incontrolable, shock cardiogénico, tumores avanzados y exposición al paraquat)
Fuentes de infección persistentes que no pudieron eliminarse mediante punción y drenaje, desbridamiento o procedimientos quirúrgicos.

Resultados:

80 pacientes aleatorizados

El análisis de subgrupos preespecificado mostró que en el subgrupo de pacientes diagnosticados con sepsis dentro de una duración de ≤48 horas al ingreso a la UCI, hubo una mejora en la mortalidad en el grupo de tratamiento frente a placebo (13,6% frente a 47,6%; RR 0,29; 95% IC 0,09 a 0,90; p = 0,02)
No hubo diferencias en la estancia en UCI (7,5 días en ambos grupos)
Eventos adversos:
- 23 efectos secundarios registrados
- Hipernatremia grave (≥160 mmol/l)
  - Cóctel metabólico: 13 puntos
  - Placebo: 3 puntos
  - RR 4,33; IC del 95%: 1,34 a 14,1; p = 0,005
- HD en 3 pacientes en el grupo de tratamiento versus 2 en el grupo de control

Fortalezas:

Ensayo clínico aleatorizado que evaluó el resultado primario en tres subgrupos preespecificados que pueden afectar la mortalidad (es decir, edad, puntuación APACHE II y duración de la sepsis en el momento de la inscripción)
El resultado primario se evaluó y no se perdió ningún paciente durante el seguimiento.
Las características iniciales de los pacientes fueron similares
Criterios de inclusión amplios, lo cual es excelente desde el punto de vista de la práctica clínica.
Usó el mismo cóctel que el estudio original de Marik, tratando de validar los hallazgos originales.

Limitaciones:

El análisis estadístico se basó en el estudio metodológicamente defectuoso antes y después de Marik que buscaba una reducción del 30% en la mortalidad, lo cual es una gran diferencia para cualquier intervención.
El estudio requirió 57 pacientes en cada grupo para proporcionar un poder del 90% para detectar una diferencia del 30% en la mortalidad y estuvo muy por debajo de esta cifra con solo 80 pacientes reclutados. Hubo un análisis intermedio cuando el tamaño de la muestra fue del 50% del reclutamiento total, que se especificó previamente dentro de un límite de parada (resultado primario estadísticamente significativo o cualquier evento adverso que pueda afectar el tratamiento de los pacientes). En este caso, el estudio se interrumpió debido a la alta incidencia de hipernatremia grave (>160 mmol/L) y la ineficacia del protocolo de tratamiento combinado.
28 de 40 pacientes en el grupo de control recibieron solo tratamiento de rutina sin administración de placebo debido a que los médicos afirmaron que el uso de solución salina extra normal puede no ser propicio para el control del volumen de los pacientes. El sesgo introducido por el desenmascaramiento en este estudio no está claro.
En este estudio no queda claro qué volumen de líquido, tipo de líquido y qué antibióticos se utilizaron. Estos son elementos esenciales en el manejo de la sepsis que no fueron reportados
No queda claro en el artículo cuál fue exactamente el tiempo desde el ingreso hasta el tratamiento y el tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de los medicamentos. Por ejemplo, ¿significa ≤48 horas después de la identificación de la sepsis que los pacientes desarrollaron sepsis dentro de las 48 horas posteriores al ingreso o que la sepsis se identificó dentro de las 48 horas? (Ver discusión)
En esta publicación no queda claro el tiempo desde el ingreso hasta la terapia ni el tiempo desde la aleatorización hasta la terapia.

Discusión:

Características basales del paciente:
- La infección pulmonar fue el sitio de infección más común en ambos grupos (≈30%)
- La ventilación mecánica fue necesaria en aproximadamente el 30% de los pacientes y la lesión renal aguda estuvo presente en aproximadamente el 20% de los casos.
- Sólo alrededor del 20% de los pacientes requirieron vasopresores.
- Las puntuaciones iniciales de SOFA fueron ≈10 (lo que equivale a una mortalidad de aproximadamente el 50%) y las puntuaciones de APACHE II ≈22 (lo que equivale a una mortalidad de aproximadamente el 40%)
Un objetivo de diferencia de mortalidad más pequeño habría sido más útil. En este ensayo, una diferencia de mortalidad del 7,5% es enorme (incluso una diferencia de mortalidad del 3,5% sería significativa). Una diferencia de mortalidad menor requeriría un ensayo mucho más amplio para tener la potencia adecuada. Sin embargo, lo único que sí nos dice este ensayo es que el beneficio en mortalidad encontrado en el estudio original de Marik era, de hecho, demasiado bueno para ser verdad.
Los pacientes sépticos identificados en <48 horas tuvieron una mejora del 34% en la mortalidad a los 28 días. No está claro qué significa ser identificado dentro de las 48 horas. Es lamentable que esto no se haya aclarado antes de la publicación y deja muchas preguntas sobre el momento oportuno. Este resultado debe aclararse e investigarse más a fondo, pero puede resultar beneficioso utilizar el cóctel metabólico en un período de tiempo más temprano.

Al comparar los 3 ECA, cabe mencionar algunos puntos:
- CITRIS-ALI probablemente tuvo los pacientes más enfermos cuando se observaron las tasas de mortalidad de placebo/control. También tuvo la mejor mejora en la mortalidad.
- El ensayo VITAMINS administró el cóctel metabólico tarde (es decir, ≈24 horas de shock séptico), donde no observamos ninguna mejora en la mortalidad.
- El ensayo HYVCTTSSS también tuvo algunos pacientes bastante enfermos y no está claro qué se entiende exactamente por el subconjunto de pacientes "que recibieron el cóctel metabólico temprano (≤48 horas)". Hubo una mejora estadísticamente significativa en la mortalidad de ≈34%, pero no estoy seguro de qué hacer con esto ya que los tiempos no están claramente definidos.
  - Le envié un correo electrónico al autor principal para obtener una aclaración sobre ≤48 horas y su respuesta fue:
  - "48 horas significa la duración desde el momento del inicio de la sepsis (identificación por síntomas, signos, exámenes y pruebas) hasta el ingreso a la UCI, y todas las medidas relacionadas con la investigación se tomaron dentro de las 24 horas posteriores al ingreso a la UCI".
- PONIENDO TODO ESTO JUNTO: ¿Es posible que en los pacientes más enfermos (es decir, shock séptico), al recibir el cóctel metabólico antes, podamos ver una disminución significativa en la mortalidad? Esto aún está por demostrar.

Conclusión del autor: "Entre los pacientes con sepsis o shock séptico, la combinación de hidrocortisona, vitamina C y tiamina no redujo la mortalidad en comparación con el placebo".

Punto clínico para recordar: este pequeño estudio de un solo centro realmente no aporta mucho a nuestro conocimiento sobre el cóctel metabólico en la sepsis. La meta de diferencia de mortalidad de 28 años del 30% era demasiado grande y muy probablemente confirma que los resultados metodológicamente defectuosos antes y después del estudio de Marik fueron exagerados.

Infografía vía Mark Ramzy, DO (Twitter: @MRamzyDO )

Referencias:

Chang P et al. Tratamiento combinado con hidrocortisona, vitamina C y tiamina para la sepsis y el shock séptico (HYVCTTSSS): ensayo clínico controlado aleatorio. PECHO 2020. PMID: 32243943