El ensayo VICTAS: ¿Cuántos ECA más necesitamos sobre el cóctel metabólico en la sepsis?

Antecedentes: Desde la publicación del ensayo Marik antes y después [1] publicado en 2016, se han realizado seis ensayos clínicos aleatorios que intentan responder a la pregunta de la utilidad del cóctel metabólico (vitamina C, tiamina e hidrocortisona) en el shock séptico. (Vea la tabla de abajo). Aunque cada uno tenía diferente rigor metodológico, sólo uno tuvo un resultado primario positivo (es decir, NARANJAS ). Es importante señalar que el resultado primario del ensayo ORANGES se modificó después de que se completó la recopilación completa de datos (y el probable análisis) (consulte el análisis de REBEL EM AQUÍ ). Ahora tenemos nuestro ^séptimo ECA sobre este tema.

Artículo: Sevransky JE et al. Efecto de la vitamina C, la tiamina y la hidrocortisona en los días sin ventilador ni vasopresores en pacientes con sepsis: ensayo clínico aleatorizado VICTAS. JAMA 2021. PMID: 33620405

Pregunta clínica: En adultos con disfunción respiratoria o cardiovascular inducida por sepsis, ¿el tratamiento con vitamina C, hidrocortisona y tiamina produce un aumento en el número de días de vida y libres de ventilación mecánica y uso de vasopresores?

Que hicieron:

• El ensayo de vitamina C, tiamina y esteroides en la sepsis (VICTAS)
• Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de tamaño de muestra adaptable y controlado con placebo
• Pacientes inscritos en urgencias o unidades de cuidados intensivos en 43 hospitales de EE. UU.
• Después de inscribir a 501 pacientes, se retuvo la financiación, lo que provocó la terminación administrativa del ensayo.
• Los pacientes fueron asignados al azar dentro de las 24 horas posteriores a la disfunción orgánica para:
  • Cóctel Metabólico IV cada 6 horas x 96 horas o hasta el alta de la UCI o muerte (Mismo protocolo que la publicación de Marik):
    • Vitamina C 1,5g
    • Tiamina 100 mg
    • Hidrocortisona 50 mg
  • Placebo coincidente

Resultados:

• Primario: mediana del número de días consecutivos sin ventilador ni vasopresores en los primeros 30 días después de la aleatorización
• Secundario (Hubo 18 resultados secundarios):
  • Mortalidad 30d

Inclusión:

• ≥18 años de edad
• Disfunción respiratoria y/o cardiovascular aguda causada por sospecha de infección
• Ingreso planificado en UCI

Exclusión: Ninguna

Resultados:

• 501 pacientes aleatorizados
  • Puntuación media de APACHE II = 27
  • Puntuación SOFA media = 9
  • El 41% requirió soporte ventilatorio y vasopresor.
  • El 21% requirió solo soporte ventilatorio.
  • El 38% requirió soporte vasopresor solo
  • Se prescribieron corticosteroides de etiqueta abierta en ≈33% de los pacientes en ambos grupos
  • Tiempo medio desde el inicio de la disfunción orgánica y la primera dosis del fármaco del estudio = 14,7 horas
• Mediana de días sin ventilador ni vasopresores:
  • Cóctel Metabólico: 25d
  • Placebo: 26d
  • Diferencia de -1d; IC del 95%: -4 a 2 días; p = 0,85

• Mortalidad 30d:
  • Cóctel metabólico: 22%
  • Placebo: 24%
• No hay diferencias en la mortalidad a los 180 días, cambio en la mediana de la puntuación SOFA, duración de la estancia en la UCI, días libres de terapia de reemplazo renal
• No hubo eventos adversos graves en ninguno de los grupos.

Fortalezas:

• La gravedad de la enfermedad, las comorbilidades y la fuente de infección fueron similares entre los grupos
• Alta adherencia al protocolo con intervención y placebo.
• Aleatorización y cegamiento realizados adecuadamente
• Usó el mismo cóctel que en el ensayo de Marik.
• Ensayo multicéntrico que aumenta la validez externa
• Hace una pregunta importante
• Alto cumplimiento del protocolo.
• Realización de análisis por intención de tratar y por protocolo.

Limitaciones :

• Resultado primario compuesto por dos piezas que no tienen la misma relevancia para el paciente
• Muerte/discapacidad habría sido un resultado primario más objetivo
• Parece ser una muestra de conveniencia.
• No desglosó el resultado primario en componentes para ver si uno era el factor principal
• El ensayo se diseñó para detectar una diferencia en el resultado primario de 1,5 días con el reclutamiento de hasta 2000 pacientes, que se basó en una tasa de mortalidad del 25 % que no se logró en el estudio.
  • El ensayo se detuvo antes de tiempo después de reclutar a ¼ de los pacientes
  • Ensayo sin suficiente potencia para detectar una diferencia

Discusión:

• Al revisar los resultados primarios de los 6 ECA anteriores, estos son los resultados:
  • CITRIS-A LI : Puntuación Delta SOFA a las 96 horas SIN DIFERENCIA
  • VITAMINAS : Vivas + Apagadas Vasopresores SIN DIFERENCIA
  • HYVCTTSSS : Mortalidad por todas las causas 28d SIN DIFERENCIA
  • NARANJA ES : Desactivado Vasopresores MEJORADO (ver más abajo)
  • ACTOS : Puntuación Delta SOFA a las 72 horas SIN DIFERENCIA
  • ATESS : Puntuación Delta SOFA a las 72 horas SIN DIFERENCIA
• A continuación se muestra una tabla que creé que resume todos los ECA con el momento de la intervención, la mortalidad y el tiempo de los vasopresores:

• Vale la pena mencionar que CITRIS-ALI es el único ECA que muestra una reducción de la mortalidad; sin embargo, este ensayo tiene algunos matices:
  • La mortalidad fue uno de los 46 resultados secundarios. Si tiene 46 resultados secundarios, es probable que algunos sean positivos únicamente por casualidad y, por lo tanto, ruido estadístico.
  • La dosis de vitamina C fue mucho más alta que la de otros ensayos (50 mg/kg cada 6 horas), además de centrarse en pacientes con lesión pulmonar aguda.
• El ensayo ORANGES es el único ECA que muestra una mejora en el tiempo sin vasopresores PERO...
  • Según Clinicaltrials.gov, el estudio se presentó el 30 ^de enero de 2018 y el 11 ^de junio de 2019 el resultado primario se cambió de moralidad hospitalaria a tiempo de independencia vasopresor. Este cambio se realizó después de que se recopilaron todos los datos. No está claro si los autores analizaron los datos o no; sin embargo, resulta sospechoso cuando se realiza un cambio tan tarde en el proceso. El resultado primario original (mortalidad hospitalaria) no fue estadísticamente significativo, lo que hace que este cambio sea aún más sospechoso.

Conclusión del autor: “Entre los pacientes críticamente enfermos con sepsis, el tratamiento con vitamina C, tiamina e hidrocortisona, en comparación con el placebo, no aumentó significativamente los días sin ventilador ni vasopresores en un plazo de 30 días. Sin embargo, el ensayo finalizó anticipadamente por razones administrativas y es posible que no tuviera suficiente poder para detectar una diferencia clínicamente importante”.

Punto clínico para recordar: este es ahora el ^séptimo ECA que analiza el uso del cóctel metabólico (vitamina C, tiamina e hidrocortisona) en el tratamiento de la sepsis/shock séptico. Destinar más recursos de investigación a una iniciativa que no está respaldada por evidencia es una distracción cuando los recursos disponibles son finitos. Esta cuestión debería haberse resuelto después de los tres primeros ECA; no tiene sentido seguir dándole vueltas a un caballo muerto.

Referencias:

1. Marik PE et al. Hidrocortisona, vitamina C y tiamina para el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico: un estudio retrospectivo antes y después. PECHO 2017. PMID: 27940189
2. Sevransky JE et al. Efecto de la vitamina C, la tiamina y la hidrocortisona en los días sin ventilador ni vasopresores en pacientes con sepsis: ensayo clínico aleatorizado VICTAS. JAMA 2021. PMID: 33620405
3. Walter KL et al. Hidrocortisona, vitamina C y tiamina para el tratamiento de la sepsis: hacer que la evidencia importe. JAMA 2021. PMID: 33620384

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

La publicación El ensayo VICTAS: ¿Cuántos ECA más necesitamos sobre el cóctel metabólico en la sepsis? apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de Medicina de Emergencia .