Investigadores de la Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) en Suiza han desarrollado una caja de herramientas de ADN que permite a los investigadores explorar las interacciones de unión entre ligandos y sus respectivos receptores en función de la densidad y disposición de los receptores. La base de muchas interacciones farmacológicas entre fármacos y células, y de hecho de muchas interacciones fisiológicas o patológicas que involucran moléculas de señalización biológica, involucra una molécula, denominada ligando, que se une a un receptor que generalmente está presente en la membrana celular. Esta unión es muy específica, pero puede verse influenciada por la densidad de ligandos presentes. Sin embargo, esta última investigación también arroja luz sobre otros factores subestimados que pueden afectar significativamente la unión ligando/receptor, incluida la disposición del ligando y la rigidez estructural. Para probar estas interacciones y allanar el camino para terapias más efectivas, los investigadores crearon una caja de herramientas basada en ADN que les permite probar los factores que afectan la unión más fácilmente.
La unión ligando/receptor es un proceso biológico fundamental que pueden aprovechar los humanos y los patógenos para lograr sus respectivos fines. En el caso de los humanos, normalmente desarrollamos fármacos dirigidos a ciertos receptores para lograr un efecto terapéutico. En el caso de ciertos virus, pueden unirse a receptores como una forma de acceder al interior de nuestras células. El SARS-CoV-2 se une al receptor ACE-2 para acceder a nuestras células nasales y pulmonares, por ejemplo. Comprender estos procesos con más detalle nos permite afectarlos de manera beneficiosa, como evitar que el virus ingrese a las células.
Esquema que representa diferentes tipos de interacciones vinculantes © Bastings/PBL EPFL
"Cuando la unión es desencadenada por una densidad umbral de receptores diana, lo llamamos unión "superselectiva", que es clave para prevenir interacciones aleatorias que podrían desregular la función biológica", dijo Maartje Bastings, investigadora involucrada en el estudio. “Dado que la naturaleza normalmente no complica demasiado las cosas, queríamos saber el número mínimo de interacciones vinculantes que aún permitirían que se produjera una unión súper selectiva. También estábamos interesados en saber si el patrón en el que están dispuestas las moléculas del ligando influye en la selectividad. ¡Resulta que sí!
Datos originales de microscopía sobre diferentes patrones de ligandos en materiales de ADN © Bastings/PBL EPFL
Para estudiar las interacciones de unión, los investigadores crearon un disco de ADN. El ADN se comprende bien y, por lo tanto, los investigadores lo eligieron como forma de estudiar la unión. También sabían cómo diseñar el disco para poder controlar el número y el patrón precisos de ligandos en él. Los investigadores ya habían identificado que seis ligandos es el número ideal para asegurar una unión superselectiva, pero utilizando su nuevo conjunto de herramientas también descubrieron que la disposición de los ligandos, ya sea en una línea, un triángulo o un círculo, también tiene un gran efecto sobre la unión. A este proceso lo han llamado “reconocimiento de patrones multivalentes”.
Patrones geométricos de ligando hexavalente versus aleatorios (extremo derecho) © Bastings/PBL EPFL
"Nos guste o no, el virus SARS-CoV-2 es actualmente una de las primeras ideas cuando se trata de aplicaciones virológicas", dijo Bastings. "Con los conocimientos de nuestro estudio, uno podría imaginar el desarrollo de una partícula superselectiva con patrones de ligandos diseñados para unirse al virus para prevenir la infección, o para bloquear un sitio celular para que el virus no pueda infectarlo".
Imagen de portada: Visualización de la complejidad de las proteínas en la superficie de una célula © PBL EPFL/Christine Lavanchy
Estudio en Journal of American Chemical Society : Reconocimiento de patrones multivalentes mediante el control del nanoespaciado en materiales superselectivos de baja valencia