7 días frente a 14 días de antibióticos en hombres afebriles con ITU

Antecedentes: La infección del tracto urinario (ITU) es una de las razones más comunes para el uso de antimicrobianos (Tan, 2016). Sin embargo, la duración óptima del tratamiento para la ITU en hombres no está bien estudiada y las guías de práctica actuales se basan en dogmas históricos. Un ensayo clínico demuestra que la ITU afebril puede tratarse con éxito con antibióticos durante siete días en mujeres, pero que siete días es inferior a 14 días durante el seguimiento a corto plazo y no inferior durante el seguimiento a largo plazo (van Nieuwkoop, 2017). Otro ensayo sugiere que dos semanas de tratamiento tuvieron un rendimiento similar a cuatro semanas (Ulleryd, 2003). Otros estudios en hombres afebriles con ITU han sido observacionales y sugirieron que la terapia de mayor duración no se asoció con ningún beneficio (Ulleryd, 2003).

Hay un cambio de paradigma hacia ciclos más cortos de antibióticos para muchas enfermedades. Los investigadores de este ensayo intentan abordar la duración prolongada de los antibióticos recomendados y recetados de forma rutinaria entre hombres estables con infecciones urinarias (Kang, 2018).

Artículo: Drekonja DM et al. Efecto de 7 días frente a 14 días de terapia con antibióticos sobre la resolución de los síntomas entre hombres afebriles con infección del tracto urinario: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2021. PMID 34313686

Pregunta clínica: ¿ Siete días de antibióticos no son inferiores a 14 días en hombres afebriles con presunta ITU?

Que hicieron

• Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de no inferioridad.
• Realizado en 2 centros médicos de Asuntos de Veteranos de EE. UU. entre 2012 y 2019.
• Los hombres afebriles con presunta ITU fueron asignados al azar para recibir siete días de antibióticos más siete días de placebo o 14 días de antibióticos.
• Aleatorización generada por computadora estratificada según la presencia de un catéter urinario, el sitio del estudio y la prescripción inicial de un antibiótico.
• El personal que inscribió y dio su consentimiento a los pacientes desconocía la asignación del tratamiento.

Población

Inclusiones

• Hombres, de 18 años o más, tratados en un entorno ambulatorio
  • afebril
  • Recetado de 7 a 14 días de ciprofloxacina o trimetoprim/sulfametoxazol para la ITU
• Al menos uno de los siguientes síntomas:
  • disuria
  • Frecuencia de micción
  • Urgencia de orinar
  • hematuria
  • sensibilidad ACV
  • Dolor perineal, en flanco o suprapúbico
• En el estudio se permitieron hasta 24 horas de observación hospitalaria.

Exclusiones

• Tratamiento de ITU dentro de los 14 días.
• Síntomas que los médicos atribuyen a causas no relacionadas con ITU
• Febril
• Crecimiento de organismo en orina que no era susceptible al agente inicialmente prescrito (Cipro o Bactrim).
• Si el médico optaba por cambiar los medicamentos inicialmente recetados debido a los resultados del cultivo u otros parámetros, el paciente se consideraba no elegible.

Intervención

• 7 días de antibióticos seguidos de 7 días de placebo

Comparador

• 14 días de antibióticos

Resultados

• Resultado primario: resolución de los síntomas de ITU el día 14 después de completar el tratamiento con antibióticos activos
• Resultado secundario: recurrencia de los síntomas de ITU dentro de los 28 días posteriores a la interrupción de la medicación del estudio.
• Resultados exploratorios
  • Nivel de glucosa en diabéticos.
  • Diarrea
  • Resolución de los síntomas en participantes que recibieron ciprofloxacina versus trimetoprima/sulfametoxazol
  • Resolución de los síntomas en participantes con urocultivo previo al tratamiento y recuento alto de bacteriuria (>100 000 UFC/mL) versus cualquier bacteriuria versus ninguna bacteriuria
  • Eventos adversos
  • Efecto diferencial del sitio del estudio (Minneapolis vs. Houston) sobre la respuesta al tratamiento

Resultados

• 1058 proyectado
• 758 excluidos
• Se inscribieron 273 pacientes; uno fue excluido
• 272 pacientes fueron aleatorizados
  • 136 pacientes fueron asignados al azar a cada brazo.
• 76% del sitio de Minneapolis y 24% del sitio de Houston
• Al 57% se le recetó ciprofloxacina y al 43% se le recetó trimetoprim/sulfametoxazol.
• La edad media fue de 69 años.
• Pacientes equilibrados en cuanto a problemas de próstata, infecciones urinarias previas, uso intermitente de catéter y uso de catéter permanente
• No equilibrado para las condiciones comórbidas de la DM (10% más pacientes en el ciclo de antibióticos de 14 días)

• Población aleatoria (intención de tratar):
  • Los pacientes se analizan en el grupo al que fueron asignados aleatoriamente, cumplieron o no con el protocolo del estudio.
  • Esto tiene muchos beneficios, pero principalmente la aleatorización permanece intacta.

• Población tratada (por protocolo):
  • Los pacientes se analizan en el grupo al que fueron asignados aleatoriamente solo si cumplieron con el protocolo del estudio.
  • Los investigadores pueden evaluar el efecto de la terapia entre aquellos pacientes que realmente recibieron el tratamiento especificado.
  • Sin embargo, se pierde la aleatorización y es posible que los grupos no sean comparables debido a factores de confusión.

Resultados críticos

• 7 días de tratamiento de ITU con antibióticos no fueron inferiores a 14 días tanto en la población tratada como en la aleatorizada.
• No hubo diferencias en la recurrencia de los síntomas de ITU en los grupos de 7 días versus 14 días tanto en la población tratada como en la aleatorizada.
• No hubo diferencias en los resultados exploratorios.
• Los resultados fueron consistentes en los subgrupos con bacteriuria, lo que refuerza la conclusión de ciclos antibióticos más cortos.
  • Los pacientes se estratificaron como bacteriuria con recuento alto (>100 000 UFC/mL; 145 participantes), cualquier bacteriuria (184 participantes) y ninguna bacteriuria (55 participantes).
  • Entre los participantes con un recuento alto de bacteriuria que recibieron 14 días de tratamiento, 69/75 (92,0%) tuvieron resolución de los síntomas frente a 65/70 (92,9%) que recibieron siete días de tratamiento.
  • Los participantes con cualquier bacteriuria tuvieron resultados similares: 83/91 (91,2%) en el grupo de 7 días frente a 84/93 (90,3%) en el grupo de 14 días tuvieron resolución de los síntomas.

Fortalezas

• Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y en dos sitios
• Los investigadores formularon una pregunta de investigación centrada en el paciente.
• Los métodos de reclutamiento flexibles permitieron la inscripción por correo o desde casa (52,2% de los pacientes), lo que permite tratar a los pacientes con síntomas que ocurren fuera del horario laboral.
• Se utilizó adecuadamente un diseño de estudio de no inferioridad.
• Se realizó un análisis por intención de tratar y por protocolo.
• No se perdió ningún paciente durante el seguimiento.
• Las bajas tasas de datos faltantes permitieron otros resultados exploratorios
• Incluyó un grupo diverso y potencialmente de alto riesgo, incluidos pacientes con catéteres permanentes y uso intermitente de catéteres.

Limitaciones

• Estudio realizado en un solo país lo que disminuye la validez externa.
• Los pacientes fueron incluidos en el ámbito ambulatorio, lo que también disminuye la validez externa y la generalización.
• El estudio se realizó en el sistema VA. Puede que no sea generalizable a los no veteranos, ya que los pacientes del VA pueden tener mayor acceso a la atención médica que otros grupos de la población.
• Aunque se promociona como un estudio multicéntrico, el 76% de los pacientes procedían de un solo centro.
• Parece ser una muestra consecutiva, pero en general la inscripción es deficiente.
• La población homogénea de hombres blancos mayores posiblemente disminuya la validez externa y la generalización a otros datos demográficos.
• Sólo se informa que el placebo tiene un tamaño similar al del antibiótico. Es posible que se haya producido el desenmascaramiento del grupo de intervención y de control.
• La inclusión para la inscripción fue subjetiva. Los síntomas que conducen a la inscripción también pueden observarse en otras afecciones.
• El protocolo del estudio no requirió urocultivo, pero el 87,9% tenía un urocultivo previo al tratamiento.
• Aproximadamente 1 de cada 4 (23%) pacientes con un urocultivo no tuvo crecimiento bacteriano, lo que puede diluir cualquier efecto de la duración del tratamiento o la elección del agente.
• Sólo se evaluaron dos antibióticos, lo que reduce la generalización a pacientes que toman otros antibióticos.
• El seguimiento se completó con una llamada telefónica, lo que puede dar lugar a un sesgo de recuerdo.
• La inscripción no alcanzó los 290 participantes previstos debido a la pérdida de financiación, lo que disminuyó el poder para detectar una diferencia clínicamente significativa.
• El margen de no inferioridad se basó en la opinión de expertos más que en evidencia.

Discusión

• Los investigadores utilizaron apropiadamente un ensayo de no inferioridad. Un tratamiento más prolongado no parece conferir beneficios adicionales, pero cuesta más, es inconveniente para los pacientes, aumenta potencialmente el riesgo de eventos adversos y puede provocar resistencia bacteriana.
• Los pacientes fueron inscritos después del inicio del tratamiento mediante una búsqueda de códigos de diagnóstico y prescripciones de antibióticos. Si bien a la mayoría de los pacientes se les realizó un análisis de orina (93%) y un urocultivo (87%), no se requirió ninguna prueba para la inscripción. No está claro cuántos pacientes tuvieron un análisis de orina anormal y si los resultados estuvieron disponibles de inmediato y se utilizaron para guiar la toma de decisiones clínicas.
• Si bien es pragmático, inscribir pacientes en función de los síntomas es subjetivo y disminuye la confianza en que la cohorte tenga una ITU. En la nefrolitiasis se pueden observar dolor en el flanco y hematuria. La disuria se puede observar en infecciones de transmisión sexual. Se puede observar dolor perineal en epididimitis, orquitis o torsión testicular. Además, algunos pacientes de alto riesgo con un análisis de orina anormal pueden estar colonizados con bacterias y no tener una infección aguda.
• Los investigadores estudiaron sólo dos antibióticos. Cipro y Bactrim son las terapias prescritas con mayor frecuencia para las ITU en hombres, pero los datos presentados no son generalizables a otros regímenes de antibióticos. Además, la introducción de otros antibióticos habría introducido heterogeneidad y probablemente habría introducido barreras adicionales para lograr el cegamiento.
• Aproximadamente 1 de cada 4 pacientes (23%) con un urocultivo no tuvo crecimiento. Otro 16 % tuvo un crecimiento inferior a 100 000 UFC/mL. Esto puede sugerir que muchos de los pacientes incluidos no tenían una ITU. Sin embargo, en el análisis de sensibilidad, las tasas de resolución de los síntomas entre los estratos de los resultados del urocultivo previo al tratamiento (bacteriuria con recuento alto, cualquier bacteriuria y ningún crecimiento), no hubo diferencias significativas dentro de cada estrato. No hubo diferencias significativas en los resultados al comparar el tratamiento de corta duración con el de larga duración, lo que significa que no hubo factores de confusión en la relación entre la duración del tratamiento y el éxito.
• Los márgenes de no inferioridad se establecen habitualmente de forma arbitraria y por consenso. El margen de seguridad del 10% parece apropiado para un grupo de hombres afebriles, por lo demás estables, que reciben tratamiento ambulatorio. Sin embargo, cuanto más amplio sea el margen, más fácil será demostrar que una terapia no es inferior a otra, especialmente si muchos pacientes en cada grupo no tienen una ITU. Los pacientes sin ITU pueden mejorar a pesar del tratamiento con antibióticos y no debido al tratamiento con antibióticos. En tales casos, cero días de antibióticos pueden no ser inferiores a 14 días.

Conclusión del autor: “ Entre los hombres afebriles con sospecha de ITU, el tratamiento con ciprofloxacina o trimetoprim/sulfametoxazol durante 7 días no fue inferior a 14 días de tratamiento con respecto a la resolución de los síntomas de ITU a los 14 días después de la terapia con antibióticos. Los hallazgos respaldan el uso de un ciclo de 7 días de ciprofloxacina o trimetoprim/sulfametoxazol como alternativa a un ciclo de 14 días para el tratamiento de hombres afebriles con ITU”.

Nuestra conclusión

Un ciclo de antibióticos de 7 días no es inferior a un ciclo de 14 días en hombres afebriles con ITU. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la recurrencia de los síntomas de ITU y los eventos adversos no fueron notablemente diferentes entre los grupos. Según los datos, no hay ningún beneficio con 14 días ni ningún daño con siete días. Además, siete días de terapia son más convenientes, cuestan menos y potencialmente reducen la resistencia bacteriana en comparación con un tratamiento de 14 días. Hasta que haya pruebas más sólidas que respalden un tratamiento más prolongado, siete días es el camino a seguir.

Conclusión clínica

Prescribir siete días de antibióticos en varones estables afebriles con ITU.

Recursos:

1. Tan CW, diputado Chlebicki. Infecciones del tracto urinario en adultos. Singapur Med J. 2016;57(9):485-490. PMID: 27662890
2. van Nieuwkoop C et al. Duración del tratamiento de la infección febril del tracto urinario: un ensayo pragmático de no inferioridad, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en hombres y mujeres. BMC Med. 2017;15(1):70. PMID: 28366170
3. Ulleryd P, Sandberg T. Ciprofloxacino durante 2 o 4 semanas en el tratamiento de la infección febril del tracto urinario en hombres: un ensayo aleatorizado con un seguimiento de 1 año. Scand J Infect Dis. 2003;35(1):34-39. PMID: 12685882
4. Kang CI, Kim J, Park DW, et al. Guías de práctica clínica para el tratamiento con antibióticos de infecciones del tracto urinario adquiridas en la comunidad. Infectar a Chemother. 2018;50(1):67-100. PMID: 29637759

Publicación invitada por:

Benjamín Souferi, DO, MS
PGY-1, residente de medicina de emergencia
Hospital Vassar Brothers, Poughkeepsie, Nueva York
Correo electrónico: DrBenSouferi@gmail.com

Marco Propersi, DO FAAEM
Vicepresidente, Medicina de Emergencia
Hospital Vassar Brothers, Poughkeepsie, Nueva York
Gorjeo: @marco_propersi

Revisión posterior por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

La publicación 7 días vs 14 días de antibióticos en hombres afebriles con ITU apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .