¿Azul de metileno complementario en el shock séptico?

Antecedentes: la sepsis puede inducir numerosos trastornos fisiológicos. En el extremo más grave, esto incluye disfunción endotelial que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular, metabolismo anormal del óxido nítrico y vasodilatación (es decir, shock séptico). La reanimación prudente con líquidos está indicada en pacientes con signos de hipoperfusión, pero a menudo es inadecuada y requiere la administración de medicamentos vasoactivos.

La noradrenalina es el vasopresor ^{de primera} línea, pero en dosis altas puede tener mayores efectos adversos que incluyen taquiarritmias, disfunción miocárdica e isquemia periférica. Dosis más altas y mayor duración de la exposición a vasopresores pueden asociarse con un mayor riesgo de insuficiencia orgánica y muerte [5]. Agregar agentes ahorradores de catecolaminas, como el azul de metileno (MB), “antes” del tratamiento puede reducir la exposición a la norepinefrina (tanto la dosis como la duración).

MB disminuye los niveles de óxido nítrico al inhibir la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la guanilato ciclasa soluble (sGC). A través de estos mecanismos restablece la vasorregulación. La mayor parte de la investigación sobre el uso de MB se ha realizado en pacientes con vasoplejía después de una circulación extracorpórea. Los estudios pequeños y limitados sobre su uso en el shock séptico no presentan un argumento claro para su uso.

Artículo: Ibarra-Estrada, M et al. Azul de metileno complementario temprano en pacientes con shock séptico: un ensayo controlado aleatorio. Crit Care 2023. PMID: 36915146 [ Acceso en lectura por QxMD ]

Pregunta clínica: ¿El azul de metileno complementario reduce el tiempo hasta la interrupción del vasopresor en pacientes con shock séptico?

Que hicieron:

• Ensayo controlado aleatorio, unicéntrico, paralelo, doble ciego, realizado en una UCI médico-quirúrgica (México)
• Ambos grupos recibieron:
  • Vasopresina adyuvante iniciada a una dosis de 0,03 UI/min si la dosis de norepinefrina alcanzó ≥0,25 mcg/kg/min
  • La evaluación de la capacidad de respuesta al volumen se repitió al menos 3 veces al día mientras se necesitaran vasopresores.
  • Hidrocortisona 200 mg/día en infusión continua
  • Protocolo de reducción gradual de vasopresores dirigido por enfermeras con titulación de vasopresores a intervalos de 15 a 20 minutos para mantener la PAM entre 65 y 75 mmHg hasta la interrupción completa
  • La vasopresina se retiró progresivamente a razón de 0,005 UI/min cada hora sólo después de la interrupción completa de la norepinefrina.
  • La saturación capilar de metahemoglobina se controló continuamente durante el período de intervención mediante cooximetría de pulso.
• Pacientes con shock séptico según criterios Sepsis-3 aleatorizados a:
  • Azul de metileno (MB): infusión intravenosa de 100 mg de MB en 500 ml de NaCl al 0,9 % durante 6 horas una vez al día x 3 dosis
  • Placebo: 500 ml de NaCl al 0,9 % sin MB

Resultados:

• Primario: tiempo hasta la interrupción del vasopresor (definido como la interrupción de todos los vasopresores durante al menos 48 horas consecutivas)
• Resultados secundarios clave:
  • Días sin vasopresores a los 28d
  • Días con ventilador mecánico
  • Duración de la estancia en UCI
  • Duración de la estancia en el hospital
  • Mortalidad 28d

Inclusión:

• Pacientes adultos (≥18 años de edad)
• Choque séptico según lo definido por los criterios Sepsis-3
  • Infección altamente sospechada o confirmada
  • Requerir norepinefrina para mantener una PAM≥65 mmHg
  • Lactato sérico >2 mmol/l después de una reanimación adecuada con líquidos 

Exclusión:

• >24 h desde el inicio de la norepinefrina
• El embarazo
• Alta probabilidad de muerte dentro de las 48 horas.
• Shock hemorrágico, obstructivo o hipovolémico concurrente
• Cirugía de control de daños pendiente
• Lesión por quemaduras graves
• Historia personal o familiar de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
• Alergia al azul de metileno, fenotiazinas o colorantes alimentarios.
• Ingesta reciente (4 semanas) de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
• Negativa del paciente o de quien toma decisiones a participar
• Durante la pandemia de COVID-19, la junta de monitoreo de seguridad de datos no permitió el reclutamiento de pacientes con COVID-19 debido a fundamentos fisiopatológicos desconocidos y respuesta desconocida a MB.

Resultados:

• 308 pacientes evaluados para determinar su elegibilidad
  • 216 no elegibles (la razón más común fue el diagnóstico de COVID-19)
  • 92 pacientes fueron aleatorizados
  • Tomó más de 5 años (2017 a 2022) reclutar a estos pacientes
  • 1 paciente se retiró en el grupo MB, lo que dejó a 91 pacientes con datos disponibles para el análisis.
• Características de los pacientes:
  • Edad media ≈46 años
  • Fuente de infección: PNA ≈50%; Intraabdominal ≈38%; ITU ≈9%
  • Diagnóstico de shock hasta intervención ≈8hrs
  • Respuesta fluida positiva en el momento de la inscripción ≈46 %
  • Dosis de norepinefrina ≈0,41 mcg/kg/min
  • Uso de vasopresina ≈76%
  • Lactato sérico ≈5,6 mmol/L
  • Ventilación Mecánica ≈87%
  • SDRA ≈75%
  • Fracción de eyección ≈60%
  • Puntuación SOFÁ = 10
  • Puntuación APACHE II ≈22
  • En este estudio no se utilizaron otros vasopresores (fenilefrina, angiotensina II, epinefrina, midodrina) ni inotrópicos (milrinona, dobutamina).
• Tiempo hasta la interrupción del vasopresor a los 28 días (resultado primario)
  • MB: 69 horas (rango de 59 a 83 horas)
  • Placebo: 94 horas (rango de 74 a 141 horas)
  • Diferencia de medianas: 29,4; IC del 95%: 15,4 a 50,7; P<0,001
  • La dosis requerida de norepinefrina disminuyó más pronunciadamente en el grupo MB en comparación con el placebo durante los primeros 4 días.
  • 5/45 (11%) pacientes en el grupo MB y 13/46 (28%) pacientes requirieron reiniciar la NE dentro de las 48 horas posteriores a la interrupción (p = 0,06)
• El MB complementario temprano en comparación con el placebo también produjo:
  • Un día más sin vasopresores el día 28 (P = 0,008)
  • Reducir el equilibrio de líquidos acumulado en 741 ml (p = 0,001)
  • Reducción de la estancia en UCI en 1,5 días (P = 0,039)
  • Duración de la estancia hospitalaria más corta en 2,7 días (P = 0,027)
• No hubo diferencias en los días de ventilación mecánica ni en la mortalidad entre grupos
• No hay eventos adversos graves relacionados con la administración de MB
  • El efecto adverso más común fue la coloración verde azulada de la orina en 42/45 (93%) de los pacientes.

Fortalezas:

• Los pacientes, médicos, investigadores y evaluadores de resultados estaban cegados al tratamiento recibido.
  • Para evitar la identificación visual, todas las bolsas de infusión y líneas de cloruro de polivinilo se prepararon en una farmacia central con sobres opacos.
• Las características iniciales de los pacientes fueron similares entre los grupos.
• El ECA más grande que compara MB con placebo en pacientes con shock séptico
• Los tratamientos fuera de la intervención se estandarizaron entre los grupos mediante protocolo. 

Limitaciones:

• La decoloración azul verdosa de la orina podría haber llevado a que los grupos no estuvieran ciegos
• Resultado primario no centrado en el paciente
• Disminución de la generalización debido a numerosas exclusiones.
• Disminución de la generalización debido al pequeño número de pacientes inscritos durante un intervalo de tiempo prolongado
• Estudio de un solo centro realizado en México que puede tener patrones de práctica diferentes a otros centros y países, lo que podría limitar la generalización.
• A estos pacientes se les realizaron pruebas dinámicas de la capacidad de respuesta a los líquidos con bastante frecuencia, lo que puede no ser posible en entornos fuera de la UCI.
• Los pacientes con COVID-19 fueron excluidos de este estudio y sus resultados no pueden extrapolarse a esta población.
• El estudio no tuvo suficiente poder estadístico para sacar conclusiones reales sobre la mortalidad. Se necesitarían estudios más amplios para confirmar los resultados de este ensayo.

Discusión:

• Toda la reanimación con líquidos del shock séptico se guió por pruebas dinámicas para la predicción de la capacidad de respuesta del volumen. Los métodos más comunes fueron:
  • Cambio integral de velocidad-tiempo aórtica después de elevación pasiva de la pierna (límite 10%)
  • Variación de la presión del pulso arterial (Corte 13%)
  • Desafío de volumen corriente (límite 3,5%)
  • Variación respiratoria de la velocidad máxima del flujo carotídeo (límite 14%)
  • La reanimación con líquidos adecuada se definió como un bolo de al menos 500 ml de cristaloides equilibrados seguido de una capacidad de respuesta de volumen negativa mediante al menos 2 métodos diferentes.
• Se realizó un cálculo del tamaño de la muestra con una duración media esperada del vasopresor de 97 +/- 69 horas (media 83 horas), y considerando una disminución de 24 horas como clínicamente relevante, el tamaño de la muestra calculado fue 88 para que el ensayo proporcionara un poder estadístico del 80 %.
• Evidencia previa:
  • Kirov et al 2001 [2]: 20 pacientes con shock séptico asignados al azar a placebo o una inyección en bolo de 2 mg/kg de MB, seguido de una infusión continua de 4 horas hasta una dosis total de 5,75 mg/kg.
    • Más pacientes murieron en el grupo placebo (7 frente a 3)
    • Duración del soporte vasopresor más corta en el grupo MB (71 h frente a 93 h)
    • Ambos resultados no son estadísticamente significativos
  • Memis et al 2002 [3]: 30 pacientes con shock séptico asignados aleatoriamente a placebo versus MB 3 mg/kg durante 6 horas
    • No hay diferencia en los niveles de citocinas.
    • Aumento significativo pero transitorio de la PAM en pacientes del grupo MB
  • El uso más común de MB es en pacientes después de un bypass cardiopulmonar.
    • El 50% de los pacientes desarrollará vasoplejía, pero normalmente esto se limita a unas pocas horas.
    • La sepsis, por otro lado, tiene una agresión inflamatoria menos predecible y puede durar varios días.
      • Dosis <2 mg/kg rara vez presentan efectos adversos (es decir, empeoramiento de la oxigenación por vasoconstricción pulmonar, metahemoglobinemia)
      • En este estudio, los pacientes recibieron viales de 100 mg durante 6 horas, 1 vez al día, lo que equivale a 1 mg/kg en un paciente de 100 kg. Dosis total acumulada de 3,6 mh/kg durante 54 horas.
        • Esta dosis redujo el apoyo vasopresor sin efectos perjudiciales.
        • Los niveles de metahemoglobina fueron más altos en el grupo MB (2,9 % (rango 2,2 a 3,3) frente a 0,5 % (rango 0,4 a 0,7), PERO significativamente más bajos que el umbral clínicamente relevante del 10 %.

Conclusión del autor: “En pacientes con shock séptico, la MB iniciada dentro de las 24 h redujo el tiempo hasta la interrupción del vasopresor y aumentó los días sin vasopresor a los 28 días. También redujo la duración de la estancia en la UCI y en el hospital sin efectos adversos. Nuestro estudio apoya la realización de más investigaciones sobre MB en ensayos clínicos aleatorios más amplios”.

Punto clínico para recordar: este pequeño ECA de un solo centro encontró que el MB complementario administrado dentro de las 24 horas posteriores al shock séptico redujo el tiempo hasta la interrupción del vasopresor. El estudio fue demasiado pequeño para sacar conclusiones sólidas sobre los eventos adversos. Sin estudios más amplios y un resultado centrado en el paciente, la adición de azul de metileno dentro de las 24 horas posteriores al shock séptico aún no debería ser parte de un enfoque general sino más bien un complemento en circunstancias específicas (es decir, shock séptico y requerimientos significativos de vasopresores).

Referencias:

1. Ibarra-Estrada, M et al. Azul de metileno complementario temprano en pacientes con shock séptico: un ensayo controlado aleatorio. Crit Care 2023. PMID: 36915146 [ Acceso en lectura por QxMD ]
2. Kirov MI et al. Infusión de azul de metileno en el shock séptico humano: un estudio piloto, aleatorizado y controlado. Cuidado crítico Med 2001. PMID: 11588440
3. Memis D et al. La influencia de la infusión de azul de metileno en los niveles de citocinas durante la sepsis grave. Cuidados Intensivos de Anaesth 2002. PMID: 12500513
4. López A et al. Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de múltiples centros del inhibidor de la óxido nítrico sintasa 546C88: efecto sobre la supervivencia en pacientes con shock séptico. Cuidados críticos 2004. PMID: 14707556
5. Richards-Belle et al. Exposición más baja versus más alta a la terapia vasopresora en la hipotensión vasodilatadora: una revisión sistemática con metanálisis. Cuidado Crítico Med 2023. PMID: 36398968

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

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