ANEXO-4: Andexanet Alfa y Inhibidores del Factor Xa

Antecedentes: En los últimos años hemos visto un aumento en el uso de inhibidores orales del factor Xa (apixaban, rivaroxaban, etc.) para la anticoagulación. La razón de esto es la facilidad de uso, la dosificación estándar sin niveles que verificar y sin necesidad de inyecciones. A pesar de estas ventajas, el riesgo de hemorragia sigue siendo una preocupación. Lamentablemente, estos agentes no tienen agentes de reversión específicos. En mayo de 2018, Andexanet alfa obtuvo la aprobación acelerada de la FDA para la reversión de estos agentes, pero faltan pruebas sólidas que lo respalden.

Que hicieron:

• Andexanet Alfa, un novedoso antídoto contra los efectos anticoagulantes de los inhibidores del factor Xa (ANEXO-4)
• Los pacientes con hemorragia grave aguda dentro de las 18 horas posteriores a la administración de un inhibidor del factor Xa recibieron un bolo de andexanet alfa seguido de una infusión de 2 horas.
  • Apixabán o rivaroxabán >7 horas antes del bolo de Andexanet Alfa = 400 mg en minutos y luego una dosis de infusión de 480 mg durante 2 horas
  • Enoxaparina, Edoxabán o Rivaroxabán ≤7 horas antes del bolo de Andexanet Alfa o tiempo desconocido = 800 mg durante 30 minutos seguido de una dosis de infusión de 960 mg durante 2 horas
• Estudio de cohorte multicéntrico, prospectivo, abierto y de un solo grupo, que evalúa la eficacia biológica y la seguridad de andexanet en pacientes con hemorragia mayor aguda
• Pacientes inscritos en 63 centros de América del Norte y Europa.
• Sangrado mayor agudo = sangrado que tiene una o más de las siguientes características:
  • Sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico (es decir, hipotensión grave, mala perfusión de los parientes, confusión o bajo gasto cardíaco que no podría explicarse de otra manera)
  • Sangrado asociado con una disminución en el nivel de hemoglobina de al menos 2 g/dl (o una Hb ≤8 g/dl si no hay hemoglobina inicial)
  • Sangrado en un área u órgano crítico (es decir, sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural o intracraneal, o sangrado intramuscular con síndrome compartimental)

Resultados:

• Primario:
  • Cambio porcentual en la actividad antifactor Xa después del tratamiento con andexanet
  • Porcentaje de pacientes con control hemostático excelente o bueno 12 horas después de finalizar la infusión de andexanet alfa
• Seguridad:
  • Muerte
  • Eventos trombóticos
  • Desarrollo de anticuerpos contra andexanet o contra el factor X nativo y el factor Xa

Inclusión:

• Adultos ≥18 años
• Sangrado mayor agudo
• Recibió apixaban, rivaroxaban o edoxaban en cualquier dosis o enoxaparina en una dosis de al menos 1 mg/kg/día 18 horas dentro de las últimas 18 horas

Exclusión:

• Cirugía planificada dentro de las 12 horas posteriores al tratamiento con andexanet (Excepción = operaciones o procedimientos mínimamente invasivos)
• HIC con GCS <7 o volumen estimado de hematoma >60 cc
• Supervivencia esperada < 1 mes
• Aparición de un evento trombótico dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción
• Uso de antagonista de la vitamina K, dabigatrán, concentrado de complejo de protrombina, factor VIIa recombinante, sangre total o plasma en los 7 días anteriores

Resultados:

• 352 pacientes evaluados
  • 227 pacientes (64%) con HIC
  • 90 pacientes (26%) con HD
• Pacientes en tratamiento con Apixaban (134 pacientes):
  • La mediana de la actividad antifactor Xa disminuyó de 149,7 ng/ml al inicio del estudio a 11,1 ng/ml después del bolo de andexanet (reducción del 92 %; IC del 95 %: 91 – 93)
  • A las 4, 8 y 12 horas después de la infusión de andexanet, la actividad media anti-factor Xa se redujo con respecto al valor inicial en un 32 %, 34 % y 38 % respectivamente.
• Pacientes en tratamiento con Rivaroxaban (100 pacientes):
  • La mediana de la actividad antifactor Xa disminuyó de 211,8 ng/ml a 14,2 ng/ml después del bolo de andexanet (reducción del 92 %; IC del 95 %: 88 – 94)
  • A las 4, 8 y 12 horas después de la infusión de andexanet, la actividad mediana del antifactor Xa se redujo con respecto al valor inicial en un 42 %, 48 % y 62 % respectivamente.
• Pacientes en tratamiento con enoxaparina (16 pacientes):
  • La mediana de la actividad antifactor Xa disminuyó de 0,48 UI/ml al inicio del estudio a 0,15 UI/ml después del bolo de andexanet (reducción del 75 %; IC del 95 %: 66 – 79)
• Resultados de la eficacia hemostática (254 pacientes):
  • 204 (82%) eficacia hemostática “excelente” o “buena” a las 12 horas (IC 95% 77 – 87)
    • HD – 85 % (IC 95 % 76 – 94)
    • HIC: 80 % (IC 95 %: 74 – 86)
  • Resultados de seguridad:
    • La muerte dentro de los 30 días ocurrió en 49 pacientes (14%)
    • Se produjeron eventos trombóticos en 34 pacientes (10%)

Fortalezas:

• Un comité independiente de seguimiento de datos y seguridad revisó los datos del estudio para comprobar su seguridad.
• Un comité de adjudicación de criterios de valoración evaluó si los pacientes cumplían con los criterios de hemorragia mayor y adjudicó la eficacia hemostática, los eventos trombóticos y la causa de muerte.

Limitaciones:

• Estudio financiado, diseñado y supervisado por Portola Pharmaceuticals, fabricante de Andexanet alfa. Aunque esto no refuta los hallazgos de este estudio, debería hacer que los lectores sean escépticos.
• Pacientes no aleatorizados
• Sin grupo de comparación
• Criterios de exclusión, eliminaron a los pacientes más enfermos.
• Muestra de conveniencia de pacientes.
• Sin resultados orientados al paciente
• Es probable que a los médicos les resulte difícil evaluar los criterios de exclusión en tiempo real, lo que lleva a una violación del protocolo.
• Es probable que el ajuste de la dosis según el tiempo desde la ingestión conduzca a una violación del protocolo, ya que esta información es difícil de evaluar.
• El resultado primario del control hemostático es subjetivo.
• Los evaluadores no están cegados al tratamiento.

Discusión:

• La mayoría de los pacientes recibieron rivaroxaban y apixaban (≈90%) en este estudio.
• Los sitios de sangrado más comunes fueron intracraneal (≈65%) y gastrointestinal (≈25%) de los pacientes.
• La indicación más común de anticoagulación en 280 pacientes (80%) fue la fibrilación auricular.
• Se continuará con la ampliación de este estudio en Alemania y se espera que este año también se inscriban pacientes en Japón. El motivo es ganar experiencia con pacientes que reciben edoxabán y pacientes japoneses.
• La línea clave de este artículo: "En general, no hubo una relación significativa entre la eficacia hemostática y una reducción en la actividad antifactor Xa durante el tratamiento con andexanet".
• En teoría, la reversión de la inhibición del factor Xa para aumentar la rapidez del control hemostático debería mejorar los resultados clínicos; sin embargo, esto no puede afirmarse como un hecho según los resultados de este ensayo.
• En este ensayo, la reducción de la actividad antifactor Xa no predijo la respuesta clínica en la población general; sin embargo, en casos individuales puede haber un papel para andexanet alfa, pero esto debe considerarse como hipótesis para futuras investigaciones.
• El costo de este agente es de aproximadamente $3 mil por vial de 100 mg, por lo que con 900 mg – 1800 mg por bolo + infusión esto es ≈27 mil – 55 mil por dosis.

Conclusión del autor: “En pacientes con hemorragia grave aguda asociada con el uso de un inhibidor del factor Xa, el tratamiento con andexanet redujo notablemente la actividad antifactor Xa, y el 82% de los pacientes tuvo una eficacia hemostática excelente o buena a las 12 horas, según lo adjudicado según criterios preestablecidos”. 

Punto clínico para recordar: Andexanet alfa puede funcionar basándose únicamente en el mecanismo de acción; sin embargo, es imposible determinar con base en este estudio si la reducción en los niveles de factor Xa se correlaciona con los resultados orientados al paciente. A un coste de entre 27.000 y 55.000 dólares por dosis, una mortalidad a 30 días del 14% y una tasa trombótica del 10% en un estudio que excluyó a los pacientes más enfermos y sin grupo de comparación, es imposible decir si el andexanet alfa está causando esto o simplemente el proceso de enfermedad en sí.

En este momento, no puedo recomendar el uso de andexanet alfa hasta que haya más evidencia que demuestre seguridad y eficacia en resultados orientados al paciente. 

Referencias:

1. Connolly SJ y cols. Informe completo del estudio de Andexanet Alfa para el sangrado asociado a inhibidores del factor Xa. NEJM 2019. PMID: 30730782 

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

• First10EM: Andexanet Alfa – Más ciencia basura en el New England Journal of Medicine
• EM Lit of Note: Desutilidad, tu nombre es ANEXXA-4
• La SGEM: Nada se compara contigo…porque no existía un grupo de comparación

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

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