Cetirizina versus difenhidramina para el tratamiento de la urticaria aguda en el servicio de urgencias

Antecedentes: la difenhidramina, un antihistamínico de primera generación, es el agente farmacológico más común utilizado para tratar reacciones alérgicas agudas. A pesar de ser muy eficaces en el tratamiento de reacciones alérgicas agudas, los antihistamínicos H1 de primera generación cruzan la barrera hematoencefálica y se unen a los receptores H1, lo que puede provocar efectos secundarios indeseables, como somnolencia, sedación, fatiga y disminución de la cognición (Church MK 2010). . Además, los antihistamínicos H1 se unen de forma no selectiva a otros receptores (muscarínicos, serotoninérgicos y alfa-adrenérgicos), lo que puede provocar efectos secundarios adicionales como retención urinaria, estreñimiento y sequedad de boca.

Los antihistamínicos H1 de segunda generación (cetirizina, loratadina y fexofenadina) no cruzan la barrera hematoencefálica con tanta facilidad (Bernstein J 2018). Son menos sedantes en comparación con los antihistamínicos de primera generación y tienen menos efectos adversos asociados. Además, la FDA aprobó la cetirizina intravenosa (IV) para tratar la urticaria aguda en 2019.

Pregunta clínica: ¿La cetirizina intravenosa no es inferior a la difenhidramina intravenosa para el tratamiento de la urticaria aguda?

Artículo: Abella BS et al. Cetirizina intravenosa versus difenhidramina intravenosa para el tratamiento de la urticaria aguda: un ensayo de fase III, aleatorizado y controlado de no inferioridad. Ann Emerg Med 2020. PMID: 32653333

Que hicieron

• Ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, con un diseño de no inferioridad, controlado con activo y de grupos paralelos.
• Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1.
• Inscrito en departamentos de emergencia y centros de atención de urgencia.

Población

Inclusión:

• Pacientes > 18 años que requirieron un antihistamínico para aliviar la urticaria aguda con una puntuación de gravedad del prurito calificada por el paciente ≥ 1
  • Puntuación de gravedad del prurito de 0 a 3 (0 = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave)
• Urticaria aguda causada por una reacción a un medicamento actual (p. ej., antibióticos, AINE)
• Urticaria aguda con angioedema o anafilaxia siempre que la urticaria todavía estuviera presente después del tratamiento inicial y el alivio de los síntomas de anafilaxia.

Exclusión:

• Presentaba anafilaxia aguda y sus síntomas anafilácticos agudos aún no habían sido tratados.
• Una contraindicación, alergia conocida o sospecha de intolerancia al medicamento del estudio.
• Recepción de un antagonista H1 o H2 o doxepina en las 2 horas previas
• Recibió corticosteroides en las 4 horas anteriores.
• Epinefrina recibida en los 20 minutos anteriores.
• Uso concomitante de inhibidores de la glicoproteína p (incluidos amiodarona, claritromicina, eritromicina, ketoconazol, quinidina y saquinavir)

Intervención

10 mg de cetirizina intravenosa

Comparador

50 mg de difenhidramina intravenosa

Resultados

Variable principal:

• Cambio en la puntuación de prurito calificada por el paciente desde el inicio hasta 2 horas después de la administración del tratamiento

Criterios de valoración secundarios clave: 

• Porcentaje de pacientes que regresan a cualquier servicio de urgencias o clínica
• El tiempo pasado en el centro de tratamiento (tiempo desde la administración del tratamiento hasta la preparación para el alta)

Otros criterios de valoración secundarios: 

• El médico calificó el grado de reducción de la puntuación de urticaria/eritema desde el inicio a las 2 horas
• Porcentaje de pacientes que necesitan medicación de rescate, éxito del tratamiento del prurito, tratamiento eficaz, retorno a la actividad normal y recurrencia de los síntomas después del alta
• Puntuaciones de sedación calificadas por el paciente
• Eventos adversos

Resultados

• 19 centros de estudio participaron en la inscripción de pacientes: 17 departamentos de emergencia y 2 centros de atención de urgencia
• Se reclutaron 268 pacientes elegibles.
  • 6 pacientes fueron excluidos por falta de acceso intravenoso (n=3)
  • Los síntomas se resuelven antes del tratamiento (n=1)
  • Fallo de pantalla (n=1)
  • Interrupción del estudio antes de la exposición al fármaco del estudio (n=1)
• 262 pacientes elegibles fueron aleatorizados
  • 135 pacientes fueron asignados al grupo de 50 mg de difenhidramina intravenosa.
  • 127 pacientes fueron asignados al grupo de 10 mg de cetirizina intravenosa.
• El 87 % de los pacientes incluidos solo tenía urticaria, y esto estuvo equilibrado entre los grupos.

Hallazgos críticos

Variable principal:

• El límite inferior del IC del 95 % para la diferencia de tratamiento no incluyó –0,5
• Se determinó que la eficacia de la cetirizina intravenosa no era estadísticamente inferior .

Criterios de valoración secundarios clave:

• 5 (3,9%) pacientes en el grupo de cetirizina IV regresaron a cualquier servicio de urgencias o clínica dentro de las 24 horas en comparación con 15 (11,1%) en el grupo de difenhidramina IV; p=0,04
• 7 (5,5%) pacientes en el grupo de cetirizina IV regresaron a cualquier servicio de urgencias o clínica dentro de las 48 horas en comparación con 19 (14,1%) en el grupo de difenhidramina IV; p=0,02
• El tiempo medio de permanencia en un centro de tratamiento en horas fue de 1,7 en el grupo de cetirizina intravenosa y de 2,1 en el grupo de difenhidramina intravenosa; P=0,005

Otros criterios de valoración secundarios:

• 19 (15%) pacientes del grupo de cetirizina IV recibieron medicamentos de rescate en comparación con 37 (27,4%) pacientes del grupo de difenhidramina IV; p=0,02
• El número de pacientes “tratados eficazmente”, según la evaluación del médico, fue mayor en el grupo de cetirizina intravenosa, con 103 (81,1%) pacientes en comparación con 93 (68,9%) pacientes en el grupo de difenhidramina intravenosa; p=0,02.

• El cambio en la puntuación media de sedación fue de 0,2 en el grupo de cetirizina IV en comparación con 0,7 en el grupo de difenhidramina IV, P = 0,003.

• Se informaron eventos adversos en pacientes T5 (3,9%) en el grupo de cetirizina intravenosa en comparación con 18 (3,9%) en el grupo de difenhidramina intravenosa.

Fortalezas

• El diseño de estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego aumenta la validez externa.
• Uso apropiado del diseño de no inferioridad
• El estudio investiga una cuestión clínicamente importante y centrada en el paciente.
• Las características iniciales de los participantes del estudio en cada grupo fueron similares
• Los medicamentos de tratamiento fueron aleatorizados y cegados por el patrocinador antes de su entrega en el centro de investigación.
• Medicamentos en soluciones acuosas transparentes visualmente idénticas.
• Un miembro del personal que no participaba en el tratamiento del paciente ni en la evaluación de resultados era responsable de preparar la medicación.
• El profesional de la salud involucrado en el manejo de pacientes y la evaluación de resultados estaba completamente cegado.
• Los investigadores realizaron un análisis por intención de tratar
• Pérdida mínima durante el seguimiento.

Limitaciones 

• La disponibilidad de cetirizina intravenosa no está clara y la falta de disponibilidad ubicua disminuye la validez externa.
• No está claro por qué se eligieron los medicamentos parenterales en lugar de la formulación oral.
• El ensayo se realizó en un solo país, lo que disminuye la validez externa.
• Muchos criterios de valoración primarios y secundarios fueron subjetivos.
• La puntuación de prurito utilizada no es una herramienta de puntuación validada.
• El margen de no inferioridad de –0,5 en una escala analógica visual representa aproximadamente el 16%. Cuanto mayor sea el margen, más fácil será para los investigadores determinar que una terapia no es inferior a otra.
• Los pacientes aún podrían incluirse en el ensayo después de recibir múltiples medicamentos, siempre que los síntomas de urticaria siguieran presentes y hubiera transcurrido suficiente tiempo.
• La recepción de medicamentos adicionales podría confundir los resultados y enmascarar o mejorar los efectos del fármaco del estudio.
• No está claro cuántos pacientes de cada cohorte recibieron medicamentos adicionales antes de la inscripción y si estaban equilibrados en cada grupo.
• Numerosos conflictos de intereses reportados

Discusión

• Los autores afirman que “a menudo se prefiere la vía de administración parenteral para proporcionar un inicio rápido de la acción” (Benjamin 2020). Sin embargo, según la Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología, “la terapia con antihistamínicos orales es equivalente a la terapia intravenosa” (Ledford D 2019). Si bien la necesidad de terapia parenteral es evidente en la anafilaxia, es más vaga en reacciones menores y moderadas que no ponen en peligro la vida, como la urticaria.
• La urticaria aguda a menudo se caracteriza por fenómenos evanescentes, donde las lesiones aparecen y desaparecen aleatoriamente en varios lugares del cuerpo hasta su resolución final después de unos días. Como anécdota, la persistencia de la urticaria a menudo tiene poca influencia en la decisión de dar de alta a un paciente del servicio de urgencias. Al considerar el tiempo que pasan en el servicio de urgencias, muchos pacientes con urticaria aguda que no están en anafilaxia pueden ser tratados con medicamentos orales y dados de alta rápidamente en comparación con el tiempo necesario para colocar una vía intravenosa y administrar terapia parenteral.
• Los ensayos de no inferioridad, cubiertos aquí en REBEL EM , son útiles cuando el tratamiento experimental ofrece una clara ventaja sobre el tratamiento estándar. En este caso, la cetirizina puede ser ventajosa ya que puede tener un perfil de efectos secundarios más favorable que la difenhidramina. Sin embargo, muchos creen que los ensayos de no inferioridad no son éticos, ya que potencialmente ofrecemos a los pacientes una peor opción de tratamiento. Cuánto peor depende de un margen de no inferioridad establecido a menudo arbitrariamente: aproximadamente el 16% en este ensayo. En un ensayo de no inferioridad, nos preguntamos si una terapia no es mucho peor que otra.
• No está claro qué ventaja ofrecen los medicamentos parenterales en comparación con la terapia oral en este estudio. Además, la cetirizina intravenosa cuesta aproximadamente $320 por una dosis de 10 mg, o 30 veces más que la cetirizina oral y 10 veces más que la difenhidramina intravenosa.
• Existen numerosos conflictos de intereses. El estudio fue financiado por TerSera Therapeutics (fabricantes de cetirizina intravenosa) y varios autores recibieron honorarios de consultoría. TerSera también aportó "experiencia estadística en el diseño de estudios". Otra empresa farmacéutica, Wesley Enterprise Inc., proporcionó redacción médica y apoyo editorial. Los estudios financiados por compañías farmacéuticas tienen cuatro veces más probabilidades de tener resultados favorables que los estudios de otras fuentes (Lexchin 2003). Las compañías farmacéuticas también pueden diseñar ensayos para obtener los resultados deseados realizando un ensayo con un producto que se sabe que es inferior.

Conclusiones de los autores: “Este estudio demostró que la cetirizina intravenosa (10 mg) es tan eficaz como la difenhidramina intravenosa (50 mg) en el tratamiento de la urticaria aguda y al mismo tiempo ofrece beneficios que incluyen menos sedación y una menor tasa general de eventos adversos, así como menos tiempo. gastado en el centro de tratamiento y una menor tasa de retorno a la instalación”.

Conclusión clínica

Este ensayo fue financiado, diseñado y escrito bajo la dirección de una empresa farmacéutica. Los datos reportados son interesantes, pero nos preocupan los importantes conflictos de intereses. Si bien los antihistamínicos de segunda generación, como la cetirizina, pueden ofrecer algunas ventajas claras sobre la difenhidramina, en este estudio no vemos ningún beneficio claro para la terapia parenteral.

Recursos:

1. Banerji A, Long AA, Camargo CA Jr. Difenhidramina versus antihistamínicos no sedantes para reacciones alérgicas agudas: una revisión de la literatura. Proc. Alergia Asma. 2007 julio-agosto; 28 (4): 418-26. PMID: 17883909.
2. Benadryl (inyección de clorhidrato de difenhidramina, USP) [prospecto] New Brunswick, Nueva Jersey: Johnson & Johnson; 2016.
3. Bernstein J, Leslie T. Antihistamínicos. En: Grammer LC, Greenberger PA, editores. Enfermedades alérgicas de Patterson. 8. Filadelfia: Wolters Kluwer Health; 2018. págs. 719–734.
4. Church MK, Maurer M, Simons FE, Bindslev-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, Holgate ST, Zuberbier T; Red Europea Global de Alergia y Asma. Riesgo de los antihistamínicos H(1) de primera generación: un documento de posición de GA(2)LEN. Alergia. Abril de 2010; 65 (4): 459-66. Publicación electrónica del 8 de febrero de 2010. PMID: 20146728.
5. Clark S, Long AA, Gaeta TJ, Camargo CA Jr. Estudio multicéntrico de visitas al departamento de emergencias por alergias a picaduras de insectos. J Alergia Clin Immunol. Septiembre de 2005; 116(3):643-9. PMID: 16159637.
6. Clark S, Bock SA, Gaeta TJ, Brenner BE, Cydulka RK, Camargo CA; Colaboración multicéntrica para la investigación de las vías respiratorias: 8 investigadores. Estudio multicéntrico de visitas a urgencias por alergias alimentarias. J Alergia Clin Immunol. Febrero de 2004; 113(2):347-52. PMID: 14767453.
7. Clark, S. y col. (2006) “Manejo de reacciones alérgicas agudas y anafilaxia en el Departamento de Emergencias entre 1993 y 2003”, Journal of Allergy and Clinical Immunology , 117(2).
8. Ledford, D. (2019) Sustituto de difenhidramina , Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología . Disponible en: https://www.aaaai.org/Allergist-Resources/Ask-the-Expert/Answers/Old-Ask-the-Experts/diphenhydraminess (Consulta: 13 de diciembre de 2023).
9. Monroe EW, Jones HE. Urticaria. Una revisión actualizada. Arco Dermatol. 1977;113:80-90.
10. Schaefer P. Urticaria aguda y crónica: evaluación y tratamiento. Soy un médico familiar. 1 de junio de 2017;95(11):717-724. PMID: 28671445.
11. Zuberbier, Torsten y col. "Definición, clasificación y diagnóstico de rutina de la urticaria: un informe de consenso11. Este informe de consenso es el resultado de un panel de discusión durante el Simposio internacional de ESDR con orientación clínica 'Urticaria 2000'". Actas del Simposio de la Revista de Dermatología de Investigación , vol. 6, núm. 2, 2001, págs. 123-127.,

Publicación invitada por:

Nadia Adside, MD
PGY-2, residente de medicina de emergencia
Hospital Vassar Brothers, Poughkeepsie, Nueva York
Correo electrónico: nadia.adside@nuvancehealth.org

Marco Propersi, DO FAAEM
Vicepresidente, Medicina de Emergencia
Hospital Vassar Brothers, Poughkeepsie, Nueva York
Editor asociado, Blog REBEL EM
Gorjeo: @marco_propersi

Revisión posterior por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

La publicación Cetirizina frente a difenhidramina para el tratamiento de la urticaria aguda en el servicio de urgencias apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .