Terapia endovascular para el accidente cerebrovascular isquémico agudo: ¿el nuevo juguete brillante en la atención del accidente cerebrovascular?

El nuevo juguete brillante en el tratamiento del accidente cerebrovascular es la terapia endovascular. Hasta ahora se han realizado 12 ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre la terapia endovascular para accidentes cerebrovasculares (EST), y ocho de los últimos nueve mostraron resultados positivos, sorprendentemente positivos. Esta avalancha de ensayos positivos ha llevado a nuevas directrices de la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA) y la Asociación Estadounidense de Accidentes Cerebrovasculares (ASA) que extienden potencialmente la ventana de tratamiento hasta 24 horas después del último pozo conocido, y ha generado un movimiento para revisar completamente cómo brindamos atención a pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS). Con todo el entusiasmo por la EST, es importante revisar la evolución de este nuevo enfoque, revisar y criticar la evidencia y evaluar lo que esto significa en la práctica clínica.

La evidencia positiva inicial que llevó a mucha gente a pensar que las terapias endovasculares serían el próximo gran avance en el tratamiento del accidente cerebrovascular provino del ensayo PROACT II en 1999. PROACT II utilizó prouroquinasa intraarterial (IA), y aunque el estudio demostró beneficios , la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. no lo aprobó para esta indicación, citando la necesidad de un ensayo confirmatorio. Aunque nunca replicaron realmente PROACT II, ​​los investigadores continuaron investigando las opciones de tratamiento endovascular y comenzaron a considerar la trombectomía mecánica además de los líticos IA. Los ensayos demostraron que estos dispositivos eran eficaces para abrir vasos, pero no mostraron ningún beneficio clínico ( MERCI en 2004 fue el más conocido de ellos). Se desarrollaron y estudiaron dispositivos más nuevos, supuestamente mejores, con resultados variables. Se iniciaron más estudios en ese momento, pero tardaron lo que pareció una eternidad en llegar a su publicación.

Después de que se publicaran tres ensayos negativos en la edición del 7 de febrero de 2013 de NEJM ( IMS-III , MR RESCUE y SYNTHESIS ), la marea cambió en 2015.

MR CLEAN fue un gran problema. Publicado el día de Año Nuevo después de haber sido presentado en la Conferencia Internacional sobre Accidentes Cerebrovasculares (ISC) en noviembre anterior, fue el primer ECA importante que mostró una mejora significativa en los resultados clínicos con la terapia endovascular. Entonces, echemos un vistazo más de cerca a este...

MR CLEAN fue un ECA multicéntrico abierto de 500 pacientes de 16 centros de los Países Bajos. Intentaron abordar todas las cuestiones planteadas con los tres ECA negativos anteriores. Refinaron sus criterios de inclusión: para ser incluidos, los pacientes debían tener un gran accidente cerebrovascular en la circulación anterior con oclusión de grandes vasos de la carótida interna distal (ICA), la arteria cerebral anterior (ACA) o la arteria cerebral media (MCA) demostrada mediante angiografía por tomografía computarizada. (ATC) o angiografía por resonancia magnética (ARM) (diferente de los ECA negativos de 2013) y poder someterse a una intervención dentro de las 6 horas posteriores al inicio de los síntomas.

Los resultados fueron impresionantes. El resultado primario de la escala de Rankin modificada (mRS) de 0 a 2 a los 90 días favoreció al grupo de intervención, 32,6% frente a 19%, número necesario a tratar (NNT) 7. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad o la hemorragia intracraneal sintomática ( sICH), pero el 5,6% del grupo de intervención desarrolló un nuevo accidente cerebrovascular en una distribución diferente (presuntamente debido a la embolización durante la intervención) frente al 0,4% en el grupo de control, número necesario para dañar (NNH) 19.

Muchos otros ECA estaban en marcha cuando se publicaron los resultados de MR CLEAN. Todos dejaron de inscribir pacientes, hicieron un análisis intermedio y corrieron hasta la meta para publicar sus resultados.

Cuatro de estos ensayos se publicaron en NEJM durante los siguientes seis meses:

• EXTEND-IA tenía solo 70 pacientes inscritos en el momento del análisis intermedio y amplió ligeramente la ventana de tratamiento (la intervención tuvo que iniciarse dentro de las 6 horas y completarse dentro de las 8 horas). El beneficio del tratamiento fue enorme: el NNT para la reperfusión y, lo que es más importante, para la mejoría neurológica temprana (reducción de al menos 8 puntos en la Escala de Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) o una mRS de 0-1) fue de aproximadamente 2, y para una mejora de mRS de 90 días basada en un análisis ordinal (más sobre esto más adelante) fue 5.
• ESCAPE amplió la ventana de tratamiento aún más, hasta 12 horas. Utilizaron la puntuación ASPECT en TC sin contraste (en lugar de CTA/MRA). El NNT para una mRS de 2 o menos a los 90 días fue 4; nuevamente, un gran beneficio.
• SWIFT PRIME no requirió un núcleo isquémico grande en las imágenes de perfusión. También cambiaron sus criterios de imagen a mitad de camino, un enorme no-no metodológico que curiosamente no generó mucha preocupación entre quienes revisaron el estudio. Su resultado primario (independencia funcional a los 90 días) tuvo un NNT de 4, lo cual, nuevamente, es extremadamente impresionante.
• REVASCAT examinó a pacientes dentro de un período de 8 horas que no tenían un infarto grande y, como el resto, obtuvieron resultados sorprendentemente positivos.

• THERAPY se publicó en septiembre de 2016, a pesar de no mostrar un beneficio estadísticamente significativo (como todos los estudios posteriores a MR CLEAN, se detuvo antes de tiempo debido a la publicación de otros ensayos). Lo más interesante de THERAPY es lo que citaron como la razón. por detener el juicio. Menos de un año después de la publicación del primer ensayo que demostró el beneficio clínico de la EST, los autores detuvieron el ensayo porque concluyeron que administrar tPA intravenoso solo sería "poco ético".
• TRACIA es interesante. Ellos también mostraron beneficios, pero no tan profundos como los cuatro ensayos anteriores. El NNT de 9 sigue siendo bastante bueno. Pero es un NNT más alto que los otros ensayos posteriores a MR CLEAN. Y cuando los resultados se examinaron con un análisis ordinal, la diferencia ya no era estadísticamente significativa. Un análisis ordinal es un método estadístico utilizado para detectar cambios en una medición graduada (en este caso, el mRS, que se califica de 0 a 6) que no se detectan en una medición dicotómica (es decir, 0-2 versus 3 o más). y para ajustar las diferencias de magnitud entre varios grados (es decir, aplicar una corrección estadística si la diferencia entre, digamos, una mRS de 2-3 es mayor que la diferencia entre una puntuación de 3-4). Debido a que es capaz de identificar pacientes que tienen mejoras en la escala pero que no cumplen con la definición de un buen resultado (mRS ≤2), se ha convertido en la joya estadística de la corona de la multitud de intervenciones pro-accidente cerebrovascular, haciendo que los resultados parezcan más positivos que si se analizaran únicamente con el resultado dicotómico tradicional. Por lo tanto, el segundo ensayo más grande en términos de pacientes inscritos mostró un beneficio mucho menos profundo que los ensayos más pequeños que se interrumpieron antes, y esa diferencia más pequeña desapareció cuando los datos se examinaron con un análisis ordinal. No quiero hacer una crítica del análisis ordinal aquí ( Rory Spiegel ya lo ha hecho con su elocuencia habitual), pero recuerden, cuando el análisis ordinal fue necesario para mostrar beneficios, la multitud prointervención lo pregonó como el mayor avance estadístico desde la regla de cálculo. Cuando el mismo análisis ordinal contradijo el resultado dicotómico (+/- mRS ≤2) y no mostró beneficio en THRACE, solo se mencionó de pasada en el artículo (una oración).

Lo que es aún más interesante es que los primeros cinco ensayos (MR CLEAN y los cuatro ensayos muy positivos que siguieron rápidamente) generaron mucha fanfarria y se publicaron en NEJM, mientras que estos dos, que mostraron un beneficio menor, si es que hubo alguno, todavía estaban en las revistas más importantes. (Stroke and Lancet Neurology), pero no en la revista que ha sido el centro de toda la investigación EST, y apenas generaron un susurro.

En noviembre de 2017, se publicó el siguiente ensayo histórico en la literatura EST. El ensayo DAWN analizó exclusivamente a pacientes en una ventana extendida, no dentro de las 6 horas, sino al menos 6 horas después (6 a 24 horas, específicamente). Así que pudieron incluir los accidentes cerebrovasculares de "despertar", los pacientes que estaban bien cuando se acostaron y se despertaron con un accidente cerebrovascular. Sus resultados fueron fantásticos. De hecho, fue tan fantástico que también se detuvo antes de tiempo después de un análisis intermedio de los primeros 206 pacientes. Para su criterio de valoración coprimario de mRS 0-2 a 90 días, el NNT fue 3. ¡¡¡ Tres !!! Para un grupo de pacientes a los que siempre no hemos tenido nada que ofrecer excepto PT/OT/ST y aspirina...

Después de que se publicaron los reveladores resultados del ensayo DAWN, la comunidad EST esperó ansiosamente la finalización del siguiente ECA en proceso. DEFUSE3 , al igual que DAWN, analizó a los pacientes exclusivamente en el período extendido (6-16 horas). Se realizó un análisis provisional después de que se informaran los resultados de DAWN antes de su publicación y el ensayo se detuvo (¡sorpresa!) antes de tiempo. Esperamos meses para ver los resultados y, finalmente, en un giro dramático de los acontecimientos magistralmente orquestado en la Conferencia Internacional sobre Accidentes Cerebrovasculares (ISC) en Los Ángeles en enero de 2018, dos cosas importantes sucedieron simultáneamente.

Los resultados de DEFUSE3 se publicaron en línea y se presentaron en la conferencia (nuevamente, tremendamente positivos), y la AHA/ASA anunció la publicación en línea ese día de sus nuevas pautas. Incluyeron una recomendación de Nivel Ia para EST para pacientes que cumplen con los criterios MR CLEAN y pueden ser tratados dentro de las seis horas posteriores a la última normalidad conocida, así como una recomendación de Nivel Ia para EST en el período de 6 a 16 horas y una recomendación de Nivel IIa para pacientes que cumplieron los criterios DAWN o DEFUSE-3 (se requieren dos ECA positivos para una recomendación de Nivel I, y como solo DAWN duró 24 horas, la recomendación para esa ventana de tiempo fue el Nivel II).

Aquí hay un resumen de todos los estudios hasta la fecha sobre EST, en un cuadro bien diseñado que apareció anteriormente en este sitio . Una cosa de este gráfico que es muy diferente del gráfico similar de los ECA para tPA intravenoso es la cantidad de verde que contiene: el número de ensayos positivos. Una cosa que tiene EST y que no tiene tPA IV son resultados que han demostrado ser reproducibles.

Pisemos el freno por un minuto... hay algunas preocupaciones con todo esto, y debemos mencionar las fallas y sesgos en estos estudios.

Entonces, comencemos con las cuestiones estadísticas y metodológicas de estos estudios.

• Todos los ensayos en curso cuando se publicaron los resultados de MR CLEAN se detuvieron antes de tiempo. Cuando un ensayo se detiene tempranamente y es positivo, el beneficio tiende a magnificarse. Teniendo en cuenta que MR CLEAN se completó y THRACE era uno de los que estaba más cerca de completarse cuando se detuvo, y que esos dos estudios tuvieron las mayores inscripciones de todos los ensayos, y que sus resultados fueron los menos positivos de todos los ensayos... parece como una conclusión razonable de que los NNT de 3 a 5 en los ensayos más pequeños que se detuvieron temprano probablemente habrían sido más altos si los ensayos se hubieran completado hasta su finalización. Luego, cuando se toman un montón de ensayos positivos detenidos temprano y se combinan en un metanálisis (como lo hicieron recientemente BMJ , Lancet y JAMA ), el efecto se amplifica aún más.
• Todos contaron con el respaldo parcial o total de los fabricantes de los dispositivos y/o medicamentos utilizados. Si bien esto obviamente no niega los resultados, es motivo de escepticismo.
• En la mayoría de estos estudios se utilizaron análisis ordinales, con todos sus defectos inherentes .
• Todos estos estudios compararon EST con tPA solo; ninguno se comparó con placebo. En el mundo de los investigadores, donde la utilidad del tPA intravenoso para el accidente cerebrovascular es un tema resuelto, esto tiene mucho sentido. En el mundo de la medicina de emergencia (y en el mundo de los metodólogos cuyas serias preguntas sobre esos datos nunca han sido respondidas), donde está lejos de estar resuelto, la historia es diferente. Cuando no existe un estándar de oro establecido, es necesario comparar la intervención con un placebo.
• Sesgo intrínseco: muchos de estos investigadores habían estado involucrados en estos proyectos durante años o incluso décadas, y han invertido un enorme capital profesional en la eficacia de esta terapia. Un ejemplo de esto es el proceso de selección del sitio para el ensayo REVASCAT. Para que un sitio se incluyera en REVASCAT, tenía que haberse realizado al menos 60 de estos procedimientos en los 12 meses anteriores, y esto fue en un momento en el que no había evidencia de beneficio clínico para el procedimiento. Estas personas eran creyentes; de lo contrario, no habrían realizado el procedimiento basándose en la fe y no en la evidencia.
• Ninguno de los estudios fue ciego, lo que nos lleva a otro problema...
• Se ha demostrado que la mRS tiene poca confiabilidad entre evaluadores. Rory Speigel también ha escrito extensamente sobre esto, y una revisión sistemática de 10 ensayos que involucraron la mRS mostró una variabilidad interobservador significativa. Dicho esto, puede que sea lo mejor que tenemos. Pero existe un problema real con el uso de medidas subjetivas con poca confiabilidad entre evaluadores en estudios no ciegos. Cuando las personas que asignan los valores mRS no están ciegas y saben si el paciente recibió o no el “tratamiento especial”, la probabilidad de que ese conocimiento influya en su calificación, particularmente para una puntuación con una variabilidad interobservador tan alta, es mayor de lo que cualquiera debería sentirse cómodo. con.

Así pues, hay una plétora de cuestiones estadísticas y metodológicas sobre las que los académicos deben discutir. Pero hay problemas mayores que estos. Supongamos que los datos son correctos, que las cuestiones metodológicas mencionadas anteriormente no son suficientes para descartar los estudios. ¿Ahora que? ¿Quién se beneficiaría de esta terapia? Los ensayos negativos iniciales arrojaron una amplia red y fracasaron. MR CLEAN y los ensayos positivos posteriores analizaron una población muy seleccionada: accidentes cerebrovasculares de circulación anterior que implicaban un coágulo identificable en un vaso grande proximal (ICA, ACA, MCA distal) con un núcleo de infarto pequeño y una penumbra grande recuperable. Pero, ¿cuántos pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular cumplen este criterio?

Mire el número de pacientes por centro por año que se inscribieron en cada uno de estos ensayos. Si sumamos todo esto y hacemos un cálculo aproximado, obtenemos 4,6 pacientes por centro al año, aproximadamente uno cada 2 o 3 meses.

Miremos esto de otra manera. Estamos hablando de aproximadamente 1 de cada 770 pacientes con accidente cerebrovascular que se beneficiarían de esta terapia. Un poco más del 0,1%. ¿De dónde viene ese número? La mayoría de estos ensayos no nos dijeron cuántos pacientes examinaron para obtener los pacientes que registraron. Sólo uno lo hizo: EXTEND-IA. En ese ensayo, examinaron a casi 7.800 pacientes y registraron 70. Eso es el 0,9%, o aproximadamente 1/110, que eran elegibles para el tratamiento. El NNT en MR CLEAN, el ensayo más grande y metodológicamente más sólido de estos ensayos, fue 7. Si hay que examinar a 110 pacientes para encontrar uno elegible y tratar a 7 para beneficiar a uno, entonces aproximadamente uno de cada 770 pacientes que tiene un El accidente cerebrovascular se beneficiaría de esta terapia.

Para encontrar a ese paciente, tendríamos que examinarlos a todos. Tendríamos que renovar todo nuestro sistema EMS para desviar a cada paciente con accidente cerebrovascular a un centro que sea capaz de realizar e interpretar rápidamente ATC o ARM. Son 770 CTA, a más de $1000 cada una, más la radiación y el tinte de contraste, para cada uno que se beneficie. Luego, los pacientes elegibles tendrían que ser enviados a uno de los pocos centros que tienen los dispositivos y el personal disponible para realizar el procedimiento, muchos de ellos en helicóptero. ¿Estás haciendo cálculos sobre los costos sociales de esto? Los costos sociales y personales del accidente cerebrovascular también son enormes, pero es casi seguro que el costo de renovar todo nuestro sistema para este grupo ultraselecto de pacientes, para una terapia con evidencia algo cuestionable, arruinará los beneficios sociales. Y eso es por lo que se está presionando mientras hablamos.

La cosa tampoco termina ahí. Imagine que es administrador de un hospital o radiólogo intervencionista. ¿Ha gastado todo este dinero en estos dispositivos, todo este tiempo y energía reclutando y capacitando al personal y a los intervencionistas para que estén disponibles las 24 horas del día, los 7 días de la semana, y solo lo va a hacer una vez cada dos meses? ¿En serio?

Entonces qué vas a hacer? Probablemente comenzará a ampliar las indicaciones, tal como se está haciendo ahora con el tPA intravenoso para los accidentes cerebrovasculares. Simplemente sabe que realizarán estos procedimientos en pacientes fuera de los protocolos del estudio. Puede que eso no siempre sea horrible. Pero recuerden, cuando probamos esta terapia en una población que no estaba muy seleccionada, allá por 2013, los resultados fueron completamente negativos. Entonces, si se produce un cambio de indicación, como es casi seguro que sucederá, dados los factores mencionados anteriormente, realizaremos este procedimiento en los mismos pacientes en los que lo estábamos realizando en IMS-III , MR RESCUE y SYNTHESIS . Y esos pacientes no se beneficiaron.

Conclusión clínica

• Ocho ECA han demostrado el beneficio de la EST (NNT: 2-12) para un grupo altamente seleccionado de pacientes: grandes accidentes cerebrovasculares anteriores con un coágulo demostrable en un vaso grande (ICA distal, ACA, MCA) con un núcleo isquémico pequeño y grandes recuperables. penumbra
• Hay problemas con los datos, pero a diferencia del tPA intravenoso para el accidente cerebrovascular, los resultados de la EST se han replicado consistentemente
• La EST beneficia sólo a aproximadamente 1 de cada 770 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo
  • Las ventanas de tratamiento ampliadas resultantes de los ensayos DAWN y DEFUSE-3 pueden reducir ese número
• Áreas de estudio futuro:
  • Intentar identificar más pacientes que se beneficien
  • EST sola para pacientes en la ventana para tPA IV (poco probable en el clima actual)
  • Confirmar el beneficio en 24 horas (es decir, replicar la prueba DAWN)

La terapia endovascular para el accidente cerebrovascular será uno de los temas más debatidos durante los próximos años. A pesar de las fallas en la evidencia, la reproducibilidad y los resultados tremendamente positivos de los estudios brindan cierto optimismo de que, para el pequeño subconjunto de pacientes que cumplen con los criterios de inclusión, es posible un beneficio significativo. Pero los costos sociales y el potencial de aumento de las indicaciones son motivos importantes de preocupación y, sin duda, conducirán a que se establezcan y defiendan ferozmente líneas de batalla, tal como ha sido el caso de la trombólisis intravenosa para los accidentes cerebrovasculares durante las últimas dos décadas.

Publicación de invitado escrita por:

Referencias:

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22. Salim Rezaie en REBEL EM: Terapia endovascular para el accidente cerebrovascular isquémico agudo .

Para obtener más información sobre este tema, consulte:

• Rory Spiegel (EM Nerd) en emcrit.org: El caso del péndulo errático .
• Anton Helman en EM Cases: Journal Jam 10 Parte 2: Terapia endovascular para el accidente cerebrovascular
• Rory Spiegel (EM Nerd) en emcrit.org: El caso del reloj corpóreo .
• "Justin Morganstern en First 10 EM: Terapia endovascular para el accidente cerebrovascular: la evidencia" .
• Ken Milne en el SGEM: SGEM#137: Un día de niebla – Tratamiento endovascular para el accidente cerebrovascular isquémico agudo .

Publicación revisada por pares por: Jenny Beck-Esmay, MD (Twitter: @jbeckesmay ) y Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

El post Terapia endovascular para el accidente cerebrovascular isquémico agudo: ¿el nuevo juguete brillante en la atención del accidente cerebrovascular? apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de Medicina de Emergencia .