Antecedentes: No importa de qué lado del debate se encuentre con respecto a la trombólisis sistémica en el accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS), hay una verdad: los sistemas han experimentado cambios importantes para garantizar que se ofrezca tPA a los pacientes en un período de ≤4,5 horas. El debate en torno al tPA en AIS radica en el equilibrio que rodea a los beneficios, aunque existen daños muy reales. Los defensores del tPA en AIS se aferran a dos ensayos que nunca han sido replicados (es decir, NINDS y ECASS-III ), y ambos tienen importantes problemas metodológicos. Los escépticos del tPA en AIS argumentan apropiadamente que hay otros 11 ensayos clínicos aleatorios que casi no han demostrado ningún beneficio, pero tienen el costo de un aumento temprano de la mortalidad temprana y de la hemorragia intracraneal sintomática (sICH) (un buen desglose de los ensayos individuales de trombólisis en el accidente cerebrovascular puede se puede encontrar en First10EM ). Ahora hay un impulso para ampliar la ventana de tPA a 9 horas en AIS con modalidades de imágenes más nuevas, como estudios ponderados por difusión de resonancia magnética en pacientes con inicio desconocido de los síntomas. El impulso para esto surge del hecho de que los pacientes con una lesión isquémica visible en imágenes ponderadas por difusión, combinada con la ausencia de una señal hiperintensa claramente visible en la misma región en la recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR), predice la aparición de síntomas dentro de 4,5 horas antes de la obtención de imágenes.
¿Lesión isquémica visible en imágenes ponderadas por difusión, combinada con ausencia de una señal hiperintensa claramente visible en la misma región en FLAIR?
- Para ser justos, no soy neurorradiólogo y tuve que buscar esto para entender lo que realmente significa en un lenguaje sencillo.
- DWI muestra una alta intensidad de señal en los primeros minutos después de un accidente cerebrovascular isquémico, lo que permite un diagnóstico temprano (es decir, minutos después de un accidente cerebrovascular, puede desarrollarse un edema citotóxico que causa una disminución neta en la difusión de agua, que se visualiza mediante un aumento de la señal en DWI).
- Los cambios en la señal FLAIR tienden a retrasarse (es decir, horas después del accidente cerebrovascular, se desarrolla gradualmente un edema vasogénico que causa una hiperintensidad visible en FLAIR).
- Por lo tanto, la discrepancia DWI-FLAIR de un accidente cerebrovascular isquémico que ocurrió en ≤4,5 horas mostraría un aumento positivo de la señal en DWI y una señal FLAIR negativa y no hiperintensa.
- Traducción sencilla al inglés: DWI dice que sí, hay un accidente cerebrovascular isquémico, FLAIR dice si el accidente cerebrovascular es nuevo o antiguo (es decir, isquémico versus infartado, respectivamente)
DESPERTAR [1]
Que hicieron:
- Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes adultos con tiempo desconocido de inicio del accidente cerebrovascular (con signos de inicio del accidente cerebrovascular < 4,5 horas según imágenes de resonancia magnética avanzada) para recibir tPA intravenoso o placebo
Resultados:
- Primario: resultado favorable (definido como mR 0 – 1) a los 90 días
-
Secundario:
- Análisis de cambios para determinar si la alteplasa conduciría a puntuaciones ordinales más bajas en mR a 90 d
- Proporción de pacientes con una respuesta al tratamiento a los 90 días (definida como mR = 0 si la puntuación NIHSS es ≤7, una puntuación de 0 o 1 para pacientes con una puntuación NIHSS de 8 a 14 y una puntuación de 0 a 2 para pacientes con una puntuación NIHSS ≥14)
- Puntuación de resultado global a 90d (definida como un buen resultado en 4 escalas: mRs 0 – 1, índice de Barthel 95 – 100, GCS = 5, Inventario de Depresión de Beck 90d, puntuación 90d en EQ-5D o VAS)
-
Seguridad:
- Muerte o dependencia (mRs 4 – 6) a los 90d
- Seguridad secundaria:
- HIC sintomática que causa deterioro de los síntomas neurológicos
- Incidencia de hematoma parenquimatoso en resonancia magnética 22 a 36 horas después de la aleatorización
Inclusión:
- Lesión isquémica visible en imágenes de resonancia magnética ponderada por difusión, pero sin hiperintensidad parenquimatosa en la recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR)
- Déficit neurológico incapacitante medible (definido como un deterioro de uno o más de los siguientes: lenguaje, función motora, cognición, mirada, visión, negligencia)
- Edad 18 – 80 años
- Consentimiento informado por escrito del paciente o apoderado
Exclusión:
- Trombectomía endovascular planificada
- Discapacidad previa al ictus (incapacidad para realizar todas las actividades diarias, que requiere cierta ayuda o supervisión)
- Accidente cerebrovascular grave según evaluación clínica (NIHSS >25)
- Hipersensibilidad a la alteplasa
- Embarazo o lactancia
- Diátesis hemorrágica conocida
- Historia conocida o sospecha de hemorragia intracraneal.
- Sospecha de HSA (incluso si la TC es normal) o afección después de HSA por aneurisma
- Historial de daño del SNC (es decir, neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneal o espinal)
- Uso actual de anticoagulantes.
- Recuento de plaquetas <100k
- Glucosa en sangre <50 o >400 mg/dL
- HTA grave no controlada (PAS >185 mmHg o PAD >100 mmHg) o que requiere medicación agresiva para mantener la presión arterial dentro de estos límites)
- Manifestaciones de enfermedad hepática grave que incluyen insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal y hepatitis activa.
- Cirugía mayor o traumatismo significativo en los últimos 3 meses.
- Esperanza de vida ≤6 meses
- Cualquier contraindicación para la resonancia magnética.
Resultados:
- 503 pacientes inscritos (el ensayo se detuvo antes de tiempo debido a la falta de financiación, pero se anticiparon 800 pacientes)
- tPA = 254 pacientes
- Placebo = 249 pacientes
- La mayoría de los pacientes con un momento desconocido de los síntomas del accidente cerebrovascular se debieron al accidente cerebrovascular al despertar (89% de los pacientes)
- El tiempo medio hasta la administración de la medicación fue de 3,1 horas en el grupo de tPA y de 3,2 horas en el grupo de placebo.
- Resultado favorable a 90d
- tPA: 53,3%
- Placebo: 41,8%
- ORa 1,61
- IC del 95%: 1,09 – 2,36
- P = 0,02
- RM media a 90d
- tPA = 1
- Placebo = 2
- ORa 1,62
- IC 95% 1,17 – 2,23
- P = 0,003
- Fallecidos:
- tPA = 10 (4,1%)
- Placebo = 3 (1,2%)
- O 3,38
- IC del 95%: 0,92 – 12,52
- P = 0,07
- PCI:
- tPA = 4,0%
- Placebo 0,4%
- O 10,46
- IC 95% 1,32 – 82,77
- P = 0,03
Fortalezas:
- Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
- Primer estudio de este tipo.
- Los resultados de las imágenes de resonancia magnética y los resultados de la HIC sintomática se evaluaron de forma ciega.
- Mayor avance en la comprensión del accidente cerebrovascular isquémico en términos de tiempo versus perfusión
Limitaciones:
- El ensayo se detuvo anticipadamente debido al cese de la financiación después de la inscripción de 503 de los 800 pacientes previstos. La prueba requirió 370 puntos por grupo para proporcionar una potencia del 80 % para mostrar una diferencia del 10 % entre los grupos, lo cual no se cumplió.
- El intervalo de confianza en este estudio ya se acerca a 1, por lo que la finalización de la inscripción puede haber dado lugar al cruce del IC. 1.
- Se ha demostrado que los ensayos más pequeños interrumpidos prematuramente sobreestiman enormemente el beneficio de un fármaco/intervención.
- Más pacientes en el grupo de tPA tuvieron oclusión intracraneal de la arteria carótida interna, que normalmente se somete a terapia endovascular (9,6 % frente a 4,5 %)
- Un pequeño número de pacientes no permitió el análisis de subgrupos
- Todos los investigadores involucrados en la lectura de imágenes tuvieron que pasar una capacitación y certificación de imágenes basada en software antes de que se les permitiera inscribir pacientes. Es posible que muchas instituciones no dispongan de resonancia magnética o neurorradiólogos para leer la resonancia magnética.
Discusión:
- Un aspecto de este estudio que encuentro muy interesante fue que de los 1362 pacientes examinados, 455 fueron excluidos debido a una lesión FLAIR marcada (sin discrepancia DWI-FLAIR) y 137 pacientes fueron excluidos debido a que no tenían lesiones DWI. No tengo resonancias magnéticas disponibles en cada una de las instituciones en las que trabajo, pero puede ser factible en los centros de accidentes cerebrovasculares para excluir imitaciones de accidentes cerebrovasculares.
- Durante cinco años, fue necesario examinar a 1.362 pacientes con accidente cerebrovascular para encontrar 500 pacientes que cumplieran las indicaciones para la aleatorización. Esto equivale a unos 9 pacientes por mes. Suena muy similar a la terapia endovascular para el accidente cerebrovascular, ya que se trata de un grupo muy selecto de pacientes y no todos los que sufren un accidente cerebrovascular.
- Los autores incluso admiten: “El ensayo se detuvo antes de tiempo debido a la interrupción de la financiación e inscribió a menos pacientes de los previstos. Este factor limita la interpretación de los resultados de seguridad porque la tendencia observada hacia una mayor tasa de muerte en el grupo de alteplasa puede haberse vuelto significativa con un tamaño de muestra más grande”.
- En este ensayo, los autores utilizaron un resultado dicotómico de resultados neurológicos buenos (mR 0 – 1) versus malos (mR 2 – 6). Es interesante que un buen resultado neurológico se definiera como una puntuación de ranking modificada de 0 -1 a los 90 días y no de 0 - 2. La mayor parte de la literatura sobre accidentes cerebrovasculares utiliza una puntuación de 0 - 2.
- mRs 0 = Sin síntomas
- mRs 1 = Sin discapacidad significativa a pesar de los síntomas; capaz de realizar todas las actividades anteriores y actividades de la vida diaria
- mRs 2 = discapacidad leve; incapaz de realizar todas las actividades anteriores pero capaz de ocuparse de sus propios asuntos sin ayuda
Conclusión del autor: “En pacientes con accidente cerebrovascular agudo con un momento de inicio desconocido, la alteplasa intravenosa guiada por una falta de coincidencia entre las imágenes ponderadas por difusión y FLAIR en la región de la isquemia resultó en un resultado funcional significativamente mejor y numéricamente más hemorragias intracraneales que el placebo a los 90 días."
Punto clínico para recordar: en este ensayo aleatorio multicéntrico de pacientes con accidentes cerebrovasculares de inicio desconocido, el uso de tPA resultó en una mejora del 11 % en los resultados neurológicos a los 90 días y, aunque no fue estadísticamente significativo, también resultó en más muertes y más HIC.
EXTENDER [2]
Que hicieron:
- Desafortunadamente, en este momento solo tenemos el resumen que se presentó en la conferencia internacional sobre accidentes cerebrovasculares de 2019, y no la publicación completa, pero vale la pena cubrirlo en esta publicación ya que es similar al ensayo WAKE UP.
- Este fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de alteplasa en AIS en pacientes que se presentaron dentro de las 4,5 a 9 horas desde el inicio o aquellos con accidentes cerebrovasculares al despertar.
Resultados:
- Primario: mRs 0 – 1 a los 3 meses
- Secundario:
- Estado funcional independiente (mRs 0 – 2)
- Reperfusión temprana
- Mejoría clínica con reducción NIHSS de 8 puntos o alcanzando 0 – 1 a las 2 horas
- Muerte
- HIC sintomática
Inclusión:
- Accidente cerebrovascular isquémico hemisférico agudo
- Consentimiento informado
- Edad ≥18 años
- El inicio del tratamiento comenzará después de 3 horas y hasta 9 horas inclusive después del inicio del accidente cerebrovascular.
- Accidente cerebrovascular al despertar (definido como no tener síntomas al inicio del sueño, pero sí síntomas de accidente cerebrovascular al despertar)
- NIHSS ≥4 – 26 con signos clínicos de infarto hemisférico
- Software automatizado de imágenes de perfusión que muestra tejido cerebral recuperable
- Desajuste penumbral: una relación de volumen de penumbra a lesión central superior a 1:2 y una diferencia absoluta superior a 10 ml (utilizando una lesión central por RM o CT Tmax >6 s con retraso de perfusión y una lesión central por MR-DWI o CT-CBF) Y un núcleo de infarto volumen de lesión ≤70 ml mediante MR-DWI o CT-CBF
Exclusión:
- PCI
- Síntomas que mejoran rápidamente
- mR preictus ≥2
- Contraindicación para el contraste.
- Núcleo de infarto > 1/3 del territorio de la ACM cualitativamente en TC
- Enfermedad terminal con supervivencia esperada ≤1 año
- El embarazo
- Accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores
- Uso actual de anticoagulación oral.
- Uso de inhibidores de la glicoproteína IIb-IIIa en las últimas 72 horas
- Hipoglucemia clínicamente significativa
- HTA no controlada (definida como PAS > 185 mmHg o DPB > 110 mmHg)
- Diátesis hemorrágica hereditaria o adquirida.
- GIB o hematuria en los 21 días anteriores
- Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores.
- Exposición a un agente trombolítico en las 72 horas anteriores.
Resultados:
- Otro estudio se detuvo antes de tiempo (se habían aleatorizado 225 pacientes de los 310 planificados)
- tPA = 113
- Placebo = 112
- mRs 0 – 1 a los 3 meses:
- tPA: 35%
- Placebo 29%
- aRR 1.44
- p = 0,042
- mRs 0 – 2 a los 3 meses:
- tPA: 50%
- Placebo: 43%
- AR 1.36
- p = 0,017
- Mejoría clínica (reducción NIHSS) a las 24 horas:
- tPA: 22%
- Placebo: 10%
- aRR = 2,51
- p = 0,006
- Mortalidad:
- tPA: 12%
- Placebo: 9%
- ARRR 1.17
- p = 0,665
- sich:
- tPA: 6%
- Placebo: 1%
- RAR: 7,22
- p = 0,053
Discusión:
- Según los autores, el estudio finalizó anticipadamente debido a la pérdida de equilibrio clínico basado en los resultados de otros ensayos.
- Es difícil discutir las fortalezas y limitaciones cuando sólo está disponible el resumen, por lo que no se hizo para este estudio.
Conclusión del autor: “Los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico con tejido cerebral recuperable que se presentó entre 4,5 y 9 horas desde el inicio o con WUS que recibieron alteplasa lograron mejores resultados funcionales, reperfusión y mejoría neurológica temprana. La mortalidad fue comparable a pesar de ser numéricamente más sICH. Se presentarán más resultados de análisis por protocolo y subgrupo”.
Punto clínico para recordar: En un segundo ensayo aleatorizado multicéntrico de pacientes con accidentes cerebrovasculares de inicio desconocido, el uso de tPA resultó en una modesta mejora del 6% en los resultados neurológicos a los 90 días, pero más HIC, y aunque no fue estadísticamente significativo, también resultó en más muertes.
Conclusión clínica: Ambos estudios son ejemplos de ensayos detenidos tempranamente que probablemente adolecen de una sobreestimación del beneficio. Los autores de estos estudios recomiendan claramente la expansión del uso de tPA a una población más amplia de accidentes cerebrovasculares, a expensas de cambiar nuestros sistemas de atención médica actuales (¿cuántos servicios de urgencias en la comunidad tienen la capacidad de realizar imágenes avanzadas por RM DWI/FLAIR o CT-CBF? ).
Sin embargo, estos estudios confirman aún más el alejamiento del paradigma del tiempo es cerebro hacia una estrategia basada en la perfusión para ver si hay tejido recuperable en lugar de límites de tiempo. Esto puede ser beneficioso o no para pacientes con accidentes cerebrovasculares con síntomas de inicio desconocido, pero el tPA ciertamente no es un medicamento benigno con tendencias hacia una mayor mortalidad temprana y un aumento de la sICH. Aprendamos de nuestros errores del pasado y no cambiemos los sistemas hasta que estos estudios se repliquen con beneficios comprobados y sin aumento de daños.
Referencias:
- Thomalla G et al. Trombólisis guiada por resonancia magnética para accidentes cerebrovasculares con momento de inicio desconocido. NEJM 2018. PMID: 29766770
- Ma H et al. Resumen LB21 – Ampliación de la ventana de tiempo trombolítico a 9 horas para el accidente cerebrovascular isquémico agudo mediante la selección de imágenes de perfusión – El resultado final. Conferencia internacional sobre accidentes cerebrovasculares, febrero de 2019. [ Publicación electrónica antes de la impresión ]
- Ma H et al. Un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para investigar la extensión del tiempo de trombólisis en déficits neurológicos de emergencia (EXTEND). Int J de Ictus 2012. PMID: 22188854
Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )
La publicación ¿Ampliar la ventana de tPA a 4,5 – 9 horas en el accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS)? apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de Medicina de Emergencia .