GLUCOCOVID: ensayo controlado de metilprednisolona en la neumonía por COVID-19

Información de contexto:

El uso de corticosteroides en pacientes con neumonía secundaria a COVID-19 ha sido un tema candente y controvertido, especialmente al principio de la pandemia. La evidencia previa observada en el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio ha llevado a algunos a argumentar en contra de su uso debido al retraso en la eliminación viral. ¹ La evidencia más reciente relacionada con el SARS-Cov-2 ha demostrado específicamente una reducción de la mortalidad y una menor necesidad de ventilación mecánica con corticosteroides. ^2-4 Más recientemente, el ensayo RECOVERY mostró una mejora en la mortalidad a los 28 días entre los pacientes con oxigenoterapia que recibieron dexametasona. ⁵ Existe poca información en la literatura sobre pacientes con enfermedad de moderada a grave que no justifican el nivel de atención en la UCI pero requieren ingreso hospitalario debido a la extensión de su enfermedad. Los autores de este estudio diseñaron y realizaron un ensayo de control pragmático, parcialmente aleatorio, para evaluar el posible beneficio de la metilprednisolona en pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 de moderada a grave.

Artículo: Corral-Gudino L, et al; Investigadores de GLUCOCOVID. Metilprednisolona en adultos hospitalizados con neumonía por COVID-19: un ensayo aleatorizado de etiqueta abierta (GLUCOCOVID). Viena Klin Wochenschr. 3 de febrero de 2021, publicación electrónica antes de la impresión. PMID: 33534047

Pregunta clínica:

• ¿Cuál es el papel de un tratamiento de metilprednisolona de 6 días en pacientes con neumonía por COVID-19 con riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria y SDRA?

Que hicieron:

• Ensayo parcialmente aleatorizado, abierto, controlado, de dos brazos, de grupos paralelos realizado en 5 hospitales de España entre abril y mayo de 2020
  • Grupo de preferencia: si el equipo clínico decidía que existía una fuerte preferencia por el tratamiento con glucocorticoides, el paciente era asignado a este grupo y se colocaba inmediatamente en el siguiente grupo experimental.
  • Grupo aleatorizado: los pacientes fueron aleatorizados de forma estándar 1:1 a uno de los dos grupos siguientes:

• Grupo de control: tratamiento estándar
• Grupo experimental: tratamiento estándar MÁS 40 mg de metilprednisolona IV cada 12 horas durante 3 días y luego 20 mg cada 12 horas durante 3 días

• La terapia de atención estándar incluyó lo siguiente: tratamiento sintomático con paracetamol, oxigenoterapia, profilaxis de la trombosis con heparina de bajo peso molecular y antibióticos para la coinfección.
• En ambos grupos, se prescribieron con frecuencia azitromicina, hidroxicloroquina, lopinavir más ritonavir, agentes bloqueadores de IL y otras terapias según lo indicado.
• Este es el análisis intermedio planificado previamente de los primeros 90 pacientes inscritos

Criterios de inclusión:

• Pacientes hospitalizados mayores de 18 años con infección por SARS-CoV2 confirmada por laboratorio
• Los criterios adicionales incluyeron lo siguiente:
  • Duración de los síntomas de al menos 7 días.
  • Evidencia radiológica de enfermedad pulmonar mediante radiografía de tórax o tomografía computarizada
  • Enfermedad de moderada a grave con intercambio gaseoso anormal: PaO2/FiO2 < 300 o SaO2/FiO2 <400, o al menos 2 criterios de la Escala de gravedad respiratoria BRESCIA-COVID (BCRSS)
  • Marcadores de laboratorio de inflamación:

• Proteína C Reactiva > 15 mg/dL
• Dímero D > 800 mg/dL
• Ferritina > 1000 mg/dL
• Nivel de IL-6 > 20 pg/ml

Criterio de exclusión:

• Pacientes intubados o ventilados mecánicamente.
• Los hospitalizados en la UCI
• Ya tratado con corticosteroides o terapia inmunosupresora en el momento de la inscripción.
• Enfermedad renal crónica en diálisis
• Pacientes embarazadas
• Los que se negaron a participar.

Resultados:

Primario

• Punto final compuesto que incluía lo siguiente:
  • Mortalidad intrahospitalaria por todas las causas
  • Escalada hasta el ingreso en UCI
  • Progresión de la insuficiencia respiratoria que requirió ventilación no invasiva

Secundario

• Los efectos de los componentes individuales de los criterios de valoración compuestos.
• Biomarcadores de laboratorio al inicio y 6 días después de la inclusión.

Resultados:

• Inicialmente se inscribieron 90 pacientes y 5 cumplieron los criterios de exclusión.
• De los 85 restantes, a 22 se les administró preferentemente metilprednisolona y los 63 restantes fueron aleatorizados

Resultados críticos:

(Imagen del artículo original)

• Aunque más pacientes en el grupo de metilprednisolona recibieron Tocilizumab (bloqueador de IL-6) y Anakinra (bloqueador de IL-1), los resultados fueron similares a los de todo el grupo una vez que estos pacientes fueron excluidos del análisis.
• Se realizaron los dos análisis siguientes para evaluar el efecto de la edad en el resultado primario:
  • No ajustado: no mostró diferencias estadísticamente significativas
  • Estratificado por edad: la metilprednisolona se asoció con un riesgo significativamente menor de malos resultados
• No se produjeron efectos secundarios importantes, excepto una hiperglucemia esperada en 12 pacientes (21%) en el grupo de metilprednisolona que no fue estadísticamente significativa (p = 0,006).
• El factor principal del resultado primario fueron los ingresos a la UCI, que en un ensayo no ciego es un resultado subjetivo.

Fortalezas:

• Intenta responder una pregunta clínicamente relevante en una población de pacientes muy específica utilizando un medicamento ampliamente disponible.
• La inclusión del brazo preferencial del médico ayuda a evitar el sesgo de inclusión
• Además de la prueba de COVID-19 positiva confirmada por laboratorio, tenían criterios de inclusión muy específicos y bien pensados.
• Se utilizaron protocolos desarrollados a nivel nacional para el estándar de atención de COVID-19.
• Se realizó un análisis por intención de tratar para incluir a todos los pacientes que tomaron al menos una dosis de metilprednisolona y un análisis por protocolo que excluyó a 7 pacientes que recibieron menos de 3 dosis (debido al deterioro clínico y al escalamiento al nivel de atención de la UCI).

Limitaciones:

• Tamaño de muestra pequeño, ya que se trata de un análisis intermedio planificado previamente y, por lo tanto, este ensayo no tiene la potencia necesaria para el tratamiento con criterios de valoración individuales.
• Diseño de ensayo complicado con el brazo preferencial. Esto sirvió para desequilibrar las características iniciales de ambos grupos, como el hecho de que los pacientes de mayor edad estuvieran en el grupo de tratamiento.
• No especificó si los pacientes fueron identificados mediante inscripción consecutiva versus conveniente y, por lo tanto, puede haber un sesgo de muestreo inherente.
• El resultado primario compuesto se compone de componentes individuales que no son de la misma gravedad. Mortalidad no es lo mismo que escalar a UCI o requerir VNI
• Existe variabilidad en la práctica y diferencias en la atención al paciente entre los 5 hospitales diferentes y, lo que es más importante, los 5 estaban en el mismo país, lo que limita la validez externa.
• Aunque se excluyeron los pacientes intubados y ventilados mecánicamente, no está claro exactamente cuántos pacientes estaban realmente recibiendo oxigenoterapia.
• Falta de seguimiento de reacciones adversas, reingresos, etc.

Discusión:

• Se trata de una población de pacientes muy específica ( aquellos que no están lo suficientemente enfermos para ir a la UCI pero que ingresan con una enfermedad de moderada a grave ) y se aplaude a los autores por intentar aislar el efecto de un medicamento relativamente económico, ampliamente disponible y fácil de administrar.
• Los autores buscaban una reducción del 50% en el resultado compuesto primario, que es muy grande. Este ensayo tiene muy poco poder para lograrlo.
• Aunque la edad de los pacientes en el grupo experimental era mayor, los autores realizaron dos análisis adicionales para tener en cuenta esto y confirmaron que la edad avanzada es un factor de riesgo de malos resultados. Esta variable de confusión resulta clínicamente relevante y respalda el conocimiento ya existente de que es poco probable que los pacientes mayores sobrevivan después de la exposición al COVID-19.
• Varios pacientes en este estudio recibieron glucocorticoides, pero se deterioraron rápidamente y su atención fue trasladada a la UCI. Esto plantea dudas sobre la utilidad y el beneficio de tratar a los pacientes con COVID-19 con glucocorticoides antes frente al riesgo de inmunosupresión temprana mientras aún se encuentran en la fase viral de la enfermedad.
• La ausencia de efectos secundarios (a excepción de la hiperglucemia) con la administración de metilprednisolona es tranquilizadora. La falta de daños o efectos adversos contrasta con el ensayo RECOVERY que utiliza dexametasona (ya cubierto aquí en REBEL EM ), que se espera que tenga más efectos adversos a largo plazo.
• Dejando a un lado las variables de confusión de la edad y el estado respiratorio inicial, ambos grupos de pacientes recibieron MUCHOS medicamentos: azitromicina, hidroxicloroquina, acetaminofén, etc. Es difícil, si no imposible, determinar si alguno de estos tuvo algún tipo de beneficio sinérgico específicamente con la metilprednisolona. contra el COVID-19
• No se informó el número exacto de pacientes que requirieron oxigenoterapia (en ambos grupos). Esto limita la posibilidad de sacar conclusiones sobre el beneficio de la metilprednisolona en pacientes que requieren CUALQUIER oxigenoterapia.
• Es importante tener en cuenta que este fue un análisis provisional planificado previamente y no tenía el poder para explorar la asociación del tratamiento con criterios de valoración individuales.

Conclusiones del autor:

• "Un ciclo corto de metilprednisolona tuvo un efecto beneficioso sobre el resultado clínico de la neumonía grave por COVID-19, disminuyendo el riesgo del criterio de valoración compuesto de ingreso a la UCI, VNI o muerte".

Nuestra conclusión:

• La noción de que la administración temprana de esteroides cause un empeoramiento de la enfermedad debido a la inmunosupresión en la etapa viral de la enfermedad sigue siendo controvertida. Los estudios pequeños como este no tienen la potencia suficiente para brindarnos información útil; sin embargo, muestran tendencias hacia la mejora.

Conclusión clínica:

• Aunque un análisis provisional planificado previamente a partir de un pequeño estudio, el uso de metilprednisolona en pacientes hospitalizados con COVID-19, no lo suficientemente enfermos para la UCI pero ingresados ​​con enfermedad de moderada a grave, hubo un beneficio en el resultado compuesto primario. Sin embargo, esto fue impulsado por el ingreso en la UCI, que es un resultado subjetivo en un ensayo no ciego.

REFERENCIAS:

1. Corral-Gudino L, et al; Investigadores de GLUCOCOVID. Metilprednisolona en adultos hospitalizados con neumonía por COVID-19: un ensayo aleatorizado de etiqueta abierta (GLUCOCOVID). Wien Klin Wochenschr. 3 de febrero de 2021, publicación electrónica antes de la impresión. PMID: 33534047
2. Wu C, et al. Factores de riesgo asociados con el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la muerte en pacientes con neumonía por enfermedad por coronavirus de 2019 en Wuhan, China. Médico Interno JAMA. 2020 julio; PMID: 32167524
3. Fadel R, et al. Corticosteroides tempranos de corta duración en pacientes hospitalizados con COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 noviembre; PMID: 32427279
4. Wang D, et al. Características clínicas de 138 pacientes hospitalizados con neumonía infectada por el nuevo coronavirus de 2019 en Wuhan, China. JAMA. 2020 marzo; PMID: 32031570
5. Grupo Colaborativo RECUPERACIÓN, et al. Dexametasona en pacientes hospitalizados con Covid-19. N Inglés J Med. 2021 febrero; PMID: 32678530
6. Rezaie S, “The RECOVERY Trial: ¿Dexametasona para COVID-19?”, Blog REBEL EM, 23 de junio de 2020. Disponible aquí

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

• Primeros 10 en EM: esteroides para COVID-19
• REBEL EM : Llueven esteroides en COVID-19
• CriticalCareNow: Corticosteroides en COVID-19: el péndulo retrocede

Publicación revisada por pares por : Salim Rezaie, MD (Twitter: @Srrezaie )

La publicación GLUCOCOVID: Un ensayo controlado de metilprednisolona en la neumonía por COVID-19 apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .