GRECCO-19: ¿Colchicina para el COVID-19?

Antecedentes: Las infecciones más graves por SARS-CoV-2 provocan una intensa respuesta inflamatoria que puede provocar lesión pulmonar aguda y/o síndrome de dificultad respiratoria aguda. En teoría, los tratamientos potenciales para enfermedades graves deberían tener una acción antiinflamatoria sin efectos secundarios sustanciales. Un medicamento candidato es la colchicina, que tradicionalmente se ha utilizado para tratar la gota y la pericarditis. Aún está por determinar si el uso de colchicina podría mejorar los resultados clínicos por su combinación de acción antiinflamatoria con un perfil de seguridad aceptable en pacientes con COVID-19.

Artículo: Deftereos SG et al. Efecto de la colchicina frente a la atención estándar sobre los biomarcadores cardíacos e inflamatorios y los resultados clínicos en pacientes hospitalizados con enfermedad por coronavirus 2019: ensayo clínico aleatorizado GRECCO-19. JAMA Net Abierto 2020. PMID: 32579195

Pregunta clínica: ¿El uso de colchicina entre pacientes hospitalizados con COVID-19 sintomático está asociado con un beneficio clínico?

Que hicieron:

• Ensayo clínico multicéntrico, prospectivo, abierto y aleatorizado en 16 hospitales de Grecia
• El estudio GR eek sobre los efectos de la colchicina en la prevención de complicaciones de C ovid- 19 (GRECCO-19)
• Pacientes asignados al azar 1:1 a:
  • Tratamiento médico estándar (SMT) x 3 semanas
  • SMT + colchicina dosis de carga de 1,5 mg seguida de 0,5 mg después de 60 min y dosis de mantenimiento de 0,5 mg dos veces al día x 3 semanas

Resultados:

• Primario:
  • Nivel máximo de troponina cardíaca de alta sensibilidad
  • Es hora de que la proteína C reactiva alcance más de 3 veces el límite superior de referencia
  • Tiempo desde el inicio hasta el deterioro clínico en 2 puntos en una escala clínica de 7 grados (que van desde la capacidad de reanudar las actividades normales hasta la muerte)
    • 1 = ambulatorio, actividades normales
    • 2 = ambulatorio, incapaz de reanudar sus actividades normales
    • 3 = hospitalizado, no requiriendo oxígeno suplementario
    • 4 = hospitalizado, requiriendo oxígeno suplementario
    • 5 = hospitalizado, que requiere CNAF, VNI o ambas
    • 6 = hospitalizado, requiriendo ECMO o IMV
    • 7 = muerte
• Secundario:
  • Porcentaje de participantes que requirieron ventilación mecánica
  • Mortalidad por cualquier causa
  • Número, tipo, gravedad y gravedad de los eventos adversos.

Inclusión:

• Pacientes adultos hospitalizados con COVID-19
• Temperatura ≥37.5C
• 2 o más de los siguientes:
  • Tos sostenida
  • Dolor de garganta sostenido
  • Anosmia y/o ageusia
  • Fatiga y/o cansancio
  • PaO2 arterial <95 mmHg en aire ambiente

Exclusión:

• Embarazo o lactancia
• Hipersensibilidad conocida a la colchicina.
• Insuficiencia hepática conocida
• TFGe <20 ml/min/1,73 m ²
• QTc ≥450 ms (implementado debido a preocupaciones sobre una posible interacción entre la colchicina y la HCQ)
• Evaluación clínica que indica que el soporte ventilatorio sería inevitable en las siguientes 24 horas debido al rápido deterioro del estado respiratorio.

Resultados:

• 105 pacientes aleatorizados
  • El 60% de los pacientes inscritos estaban en la categoría clase 4 (hospitalizados, que requerían oxígeno suplementario)
• Valor medio máximo de troponina cardíaca de alta sensibilidad:
  • SMT: 0,0112 ng/ml (0,0043 a 0,0093)
  • SMT + Colchicina: 0,008 ng/mL (0,004 a 0,0135)
  • P = 0,34 ( No estadísticamente significativo )
• Nivel máximo de PCR:
  • SMT: 4,5 mg/dL (1,4 a 8,9)
  • SMT + Colchicina: 3,1 mg/dL (0,8 a 9,8)
  • P = 0,73 ( No estadísticamente significativo )
• Tasa de deterioro clínico en 2 puntos:
  • SMT: 14,0% (7 pacientes)
  • SMT + Colchicina: 1,8% (1 paciente)
  • O 0,11; IC del 95%: 0,01 a 0,96; p = 0,02
  • De los 7 pacientes en el grupo SMT, 1 necesitó BiPAP, 5 fueron intubados y recibieron IMV, 3 murieron poco después de la intubación y 1 murió de un paro cardíaco.
• Concentración de dímero D:
  • SMT: 0,92 ug/ml (0,68 a 2,77)
  • SMT + Colchicina: 0,72 ug/mL (0,41 a 1,59)
  • P = 0,04
• Los eventos adversos fueron similares entre los grupos con la excepción de la diarrea, que fue más común con la colchicina (45,5% frente a 18,0%; p = 0,003)
  • La interrupción de la medicación solo fue necesaria en 2 pacientes en total debido a diarrea.

Fortalezas:

• Ensayo clínico multicéntrico, prospectivo y aleatorizado.
• ^Primer ensayo aleatorio que investiga el uso de colchicina para COVID-19
• Plantea una pregunta clínicamente importante sobre si un medicamento barato y fácilmente disponible puede tener un impacto en la COVID-19.
• Los grupos estaban bien equilibrados en términos de características demográficas, estado clínico en el momento de la presentación y evaluación de laboratorio inicial.
• No se perdió ningún paciente durante el seguimiento.

Limitaciones:

• La reducción del 30% en los puntos finales bioquímicos también es bastante grande y no realista. Nuevamente, se necesitaría un ensayo más amplio para lograr una reducción menor en estos criterios de valoración.
• Estudio pequeño cuando había muchos pacientes (esto es una preocupación particular ya que puede haber habido algún sesgo de selección)
• Los pacientes no fueron reclutados consecutivamente, lo que también puede dar lugar a un sesgo de selección.
• Los pacientes del grupo de colchicina se inscribieron un poco más rápido que el grupo de control (3 días frente a 5 días). Como se trataba de un ensayo abierto, cabe preguntarse si los pacientes que recibieron colchicina recibieron un mejor nivel de atención, lo que podría sesgar los resultados (es decir, estudio abierto).
• Ensayo abierto en el que las decisiones de intensificar la atención son subjetivas. El ensayo abierto añade sesgo, especialmente porque no es un criterio de valoración objetivo.
• Los pacientes del grupo SMT tenían más enfermedades comórbidas (es decir, HTA, DM, dislipidemia), todo lo cual sesgaría los resultados a favor de la colchicina.
• Un pequeño número de eventos clínicos limita la solidez estadística de los resultados.
• El estudio no tiene el poder para detectar diferencias en eventos adversos raros
• Se estudiaron 3 resultados primarios cuando solo debería haber 1. 2 de los 3 resultados primarios fueron negativos
• Si la colchicina ejerce un efecto al reducir la inflamación, se esperaría que los marcadores también reflejaran esto
• Debido a que el estudio cuenta con un número reducido de pacientes inscritos, los intervalos de confianza son muy amplios, lo que dificulta conocer el verdadero beneficio de la colchicina.
• El estudio es demasiado pequeño para brindarnos información útil sobre seguridad

Discusión:

• El reclutamiento de pacientes comenzó el ^{3 de} abril de 2020 y finalizó el 27 ^de abril de 2020 debido a la lentitud de la inscripción como resultado del rápido aplanamiento de la curva de casos de COVID-19 en Grecia.
• La mayoría de los pacientes recibían cloroquina o hidroxicloroquina (98,1%) y azitromicina (92,4%) concomitantemente. Ninguno de estos medicamentos se considera tratamiento estándar para COVID19 en este momento.
• Sólo el 50% de los pacientes ingresados ​​estaban anticoagulados. Todos los pacientes ingresados ​​en el hospital, a menos que tengan alto riesgo de hemorragia, deben estar anticoagulados.
• El inicio de la colchicina después de la ventilación mecánica debe estudiarse por separado, ya que los pacientes incluidos en este ensayo fueron pacientes hospitalizados antes de necesitar soporte ventilatorio.
• Curiosamente, los autores eliminaron la PCR como resultado primario (consulte Clinical Trials.gov), pero la informaron como tal en el manuscrito.
• El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta el deterioro en 2 puntos, pero lo informan como cuántos pacientes empeoraron. No hay explicación para este cambio en los informes.
• La toxicidad de la colchicina generalmente se retrasa hasta 12 horas después de la ingestión. La TI puede comenzar con dolor abdominal, náuseas/vómitos y diarrea. Después de 1 a 7 días, la toxicidad puede incluir confusión, insuficiencia cardíaca, renal y hepática, además de dificultad respiratoria, hiperpirexia y supresión de la médula ósea. No existe un antídoto específico para la toxicidad de la colchicina.

Conclusión del autor: “En este ensayo clínico aleatorizado, los participantes que recibieron colchicina mejoraron estadísticamente de manera significativa el tiempo hasta el deterioro clínico. No hubo diferencias significativas en los niveles de troponina cardíaca de alta sensibilidad o proteína C reactiva. Estos hallazgos deben interpretarse con cautela”.

Punto clínico para recordar: Aunque la diferencia clínica observada en la disminución del deterioro clínico con la adición de colchicina al tratamiento médico estándar es impresionante, estos resultados deben considerarse generadores de hipótesis debido al tamaño del ensayo y los problemas en la metodología. Estos resultados deben replicarse en un ensayo más grande, con más eventos clínicos antes de implementar el uso de colchicina en el tratamiento clínico de COVID-19.

Referencias:

1. Deftreos SG et al. Efecto de la colchicina frente a la atención estándar sobre los biomarcadores cardíacos e inflamatorios y los resultados clínicos en pacientes hospitalizados con enfermedad por coronavirus 2019: ensayo clínico aleatorizado GRECCO-19. JAMA Netw Open 2020. PMID: 32579195

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

• El resultado final: GRECCO-19

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

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