Introducción: La producción y liberación de nuevos antibióticos es poco común y los médicos deben celebrarla. A medida que la resistencia a los antibióticos continúa aumentando, nuestras opciones se reducen y, a su vez, nuestros pacientes sufren. Recientemente, el NEJM publicó dos artículos sobre un nuevo antibiótico recientemente aprobado por la FDA: la omadaciclina. Los artículos compararon la omadaciclina con la moxifloxacina en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) y con el linezolid en el tratamiento de infecciones de la piel y los tejidos blandos. Ambos estudios arrojaron resultados prometedores para el nuevo fármaco, lo que debería ser motivo de entusiasmo. Sin embargo, los sesgos importantes, los defectos metodológicos y la mala selección de tratamientos comparadores deberían moderar nuestro entusiasmo.
Ambos estudios probaron el nuevo antibiótico en un entorno de no inferioridad. Los estudios de no inferioridad parecen ser cada vez más frecuentes en la literatura y, dado que cumplen un propósito importante, es importante que los entendamos y también por qué se utiliza este enfoque y por qué puede no ser apropiado.
Artículo 1: Stets R et al. Omadaciclina para la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. NEJM 2019; 380(6): 511-27. PMID: 30726692
Pregunta clínica: ¿ La omadaciclina no es inferior a la moxifloxacina en términos de respuesta clínica temprana para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad?
Este estudio fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico y doble ciego que comparó omadaciclina con moxifloxacina. El estudio excluyó a aquellos con la mayor gravedad de la enfermedad (índice de gravedad de neumonía (PSI) clase de riesgo V), así como a cualquier paciente con insuficiencia renal o hepática o estado inmunocomprometido.
Los investigadores informan que la omadaciclina no fue inferior a la moxifloxacina en la mejora clínica de los síntomas de neumonía entre 72 y 120 horas. La tasa de respuesta en el análisis por intención de tratar fue del 81,1 % frente al 82,7 % (una diferencia de -1,6 %; IC: -7,1 – 3,8 %). El grupo por protocolo también demostró no inferioridad.
Artículo 2: O'Riordan W et al. Omadaciclina para infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel. NEJM 2019; 380(6): 528-38. PMID: 30726689
Pregunta clínica: ¿La omadaciclina no es inferior al linezolid en términos de respuesta clínica temprana en el tratamiento de infecciones de la piel y los tejidos blandos?
Una vez más, este estudio fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico y doble ciego que comparó la omadciclina con el linezolid. Como en el estudio anterior, se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal o hepática o estado inmunocomprometido.
Los investigadores encontraron que la omadaciclina no era inferior al linezolid en cuanto a la respuesta clínica temprana a las 48-72 horas, definida como supervivencia con una reducción en el tamaño de la lesión de al menos el 20%. La tasa de respuesta en el análisis por intención de tratar fue del 84,8 % frente al 85,5 % (una diferencia de -0,7 %; IC: -6,3 – 4,9 %). El grupo por protocolo también demostró no inferioridad.
Discusión:
A primera vista, parece que se trata de estudios positivos que deberían allanar el camino para el uso de omadaciclina tanto para CAP como para SSTI. Sin embargo, hay muchos problemas con ambos estudios. Para empezar, Paratek Pharmaceuticals, la empresa que fabrica el fármaco, “diseñó y realizó el ensayo y preparó el plan de análisis estadístico. Los análisis fueron realizados y los datos interpretados por Paratek Pharmaceuticals junto con los autores”. La compañía farmacéutica también contrató a un redactor médico para redactar el manuscrito. No me queda claro qué hicieron realmente los autores para el estudio, ya que parece que Paratek hizo todo el trabajo ellos mismos.
El hecho de que la compañía farmacéutica haya realizado este estudio no niega los hallazgos, pero debería hacernos detenernos y ser escépticos. Existen varias técnicas que se pueden utilizar para hacer que el medicamento luzca mejor de lo que es. Uno de ellos es crear numerosos estudios con diferentes criterios de valoración, pero luego publicar solo los resultados positivos y dejar los demás estudios sin publicar. Esta técnica la emplean con frecuencia las empresas farmacéuticas y genera sesgos de publicación. Una revisión sistemática y un metanálisis recientes demostraron que los estudios de medicamentos y dispositivos patrocinados por empresas fabricantes tienen más probabilidades de ser favorables que los estudios patrocinados por otras fuentes ( Lundh 2018 ). No sabemos, y tal vez nunca lo sepamos, cuántas investigaciones se realizaron antes de encontrar este resultado.
El criterio de valoración en cuestión para ambos estudios es altamente subjetivo y, si bien ambos estudios fueron doble ciego, no se establece implícitamente el cegamiento del evaluador de resultados. Es posible que también haya habido un sesgo de selección, ya que los pacientes no se inscribieron consecutivamente en ninguno de los estudios y no está claro cuántos pacientes cumplieron con los criterios pero no fueron abordados. Esto es obvio cuando se ve que en el estudio CAP, solo se inscribieron 774 pacientes durante 14 meses en 86 sitios (< 1 paciente/centro/mes) y solo 627 pacientes se inscribieron en el estudio SSTI durante 12 meses en 55 sitios (1,2 pacientes). /sitio/mes). El servicio de urgencias promedio recibe muchas más presentaciones de este tipo por semana y, por lo tanto, nunca se contactó a muchos pacientes, es decir, el grupo de estudio fue elegido cuidadosamente. Además, en el estudio CAP, hubo una diferencia absoluta del 1% en la mortalidad. Sería reacio a prescribir un medicamento que no fuera peor que un tratamiento estándar si tuviera algún aumento en la mortalidad.
Si bien hay muchas otras cuestiones en ambos estudios, quiero centrarme en una importante que comparten ambos; el uso de un diseño de no inferioridad. En pocas palabras, un estudio de no inferioridad toma una intervención o medicamento y lo compara con otro. Normalmente, se compara un medicamento nuevo (o un medicamento antiguo con una nueva indicación) con un tratamiento estándar. El objetivo no es mostrar la superioridad del nuevo tratamiento, sino más bien decir que es “casi tan bueno” como el enfoque estándar. Establecer la no inferioridad puede resultar útil cuando el nuevo tratamiento ofrece una clara ventaja sobre el tratamiento estándar. Por ejemplo, el nuevo tratamiento puede ser más fácil de tomar (es decir, un NOAC en comparación con la HBPM inyectable) o más barato o tener una tasa de efectos secundarios más baja. En estas situaciones, la no inferioridad está bien y no es necesario intentar mostrar superioridad.
Según esta lógica, la omadaciclina debe ser más barata o más fácil de tomar o tener menos efectos secundarios. Sin embargo, no es ninguna de estas cosas. Un tratamiento de moxifloxacina cuesta ~ 100 dólares estadounidenses, mientras que la omadaciclina cuesta ~ 1000 dólares estadounidenses. Una diferencia de precio de 10 veces sin mostrar beneficio. Un tratamiento de omadaciclina de 7 a 14 días cuesta un poco más que un tratamiento de linezolid de 10 a 14 días (y, de hecho, es probable que esta sea la razón por la que el precio de la omadaciclina se fijó en este número), pero linezolid no debería ser nuestra primera opción. para infecciones de la piel y tejidos blandos. De hecho, solo he recetado linezolid para pacientes ambulatorios unas cuantas veces en mi carrera y, por lo general, con la orientación de enfermedades infecciosas. Nuestro enfoque estándar es una cefalosporina de primera generación como la cefalexina ($100 por un curso de 7 días) con la adición de SMX-TMP ($15 por un curso de 10 días) si le preocupa el MRSA. Nuevamente, vemos una diferencia de precio de 10 veces sin mostrar ningún beneficio. Los eventos adversos no fueron estadísticamente diferentes en ninguno de los estudios y la omadaciclina no es más conveniente de tomar que el tratamiento estándar para la NAC o la ISTB.
Teniendo en cuenta todo esto, ¿por qué hacer un estudio de no inferioridad? Los autores del estudio (también conocido como Paratek Pharmacuetical) deberían haber realizado un estudio para demostrar la superioridad de su fármaco, dando a los médicos una razón real para utilizarlo. La respuesta es simple: es más fácil demostrar no inferioridad que mostrar superioridad de un fármaco. Eso es todo. La razón por la que se realizaron estos estudios fue para darle a Paratek un argumento para impulsar estos medicamentos y un argumento de venta para los médicos que desconocen los matices de los estudios de no inferioridad. Algunas de las medidas de seguridad presentes en los estudios de superioridad, como el cegamiento, son menos efectivas para evitar sesgos en los estudios de no inferioridad. En un estudio de superioridad ciego, es difícil sesgar los resultados favoreciendo al grupo que recibe el tratamiento de interés porque no se sabe qué grupo es cuál. En un estudio de no inferioridad, sólo necesita demostrar que el nuevo tratamiento es tan bueno como el tratamiento estándar para poder evaluar a todos los pacientes como iguales, mostrando así no inferioridad. Además, Paratek fijó la tasa de no inferioridad en el 10% en ambos estudios, lo cual es enorme y lo convierte en una marca fácil de alcanzar. Finalmente, Paratek obtuvo un resultado primario extremadamente subjetivo que facilita la evaluación de si los pacientes obtuvieron el resultado deseado.
La pregunta más importante, entonces, es ¿por qué el New England Journal of Medicine (NEJM) publicaría estudios que tan descaradamente sólo desempeñan el papel de llenar los bolsillos de la compañía farmacéutica? Una vez más, la respuesta es bastante simple: porque también llena los bolsillos del NEJM. Las revistas ganan mucho más dinero vendiendo reimpresiones de artículos publicados a las compañías farmacéuticas para que estas puedan armar a sus representantes farmacéuticos que lo que ganan vendiendo suscripciones. Esta no es la primera ni la última vez que el NEJM participa en esta farsa científica (para otra reciente, consulte esta publicación de Justin Morgenstern y esta discusión de Rory Spiegel). Con el paso de los años, el NEJM se ha vuelto más audaz y desdeñoso con respecto a la capacidad de los médicos para ser críticos en su evaluación de la literatura. Los estudios ya no son anuncios apenas disimulados como antes. El papel de las grandes farmacéuticas es central y las listas de conflictos de intereses (COI) son una broma. La mayoría de las divulgaciones de COI son tan extensas, más largas que el artículo en sí, que ya no se publican en la revista sino que sólo están disponibles en línea.
Este tipo de “publicación científica” menosprecia el campo de la medicina y muestra al NEJM tal como es; un cómplice de las grandes farmacéuticas. La alguna vez reputada revista debería avergonzarse de sí misma. Nosotros, la comunidad médica, debemos exigir algo mejor.
Gracias a Rory Spiegel y Justin Morgenstern por su ayuda en la elaboración de esta publicación y gracias a Rick Pescatore por sus recomendaciones sobre el bourbon.
Para obtener más información sobre este tema, consulte:
- Primeros 10 EM: Andexanet Alfa: Más ciencia basura en el New England Journal of Medicine
- EM Nerd: El caso de la artimaña científica
- El SGEM: SGEM #262 – Omadaciclina – ¿No es inferior al linezolid para las infecciones de la piel y los tejidos blandos?
Referencias:
- Stets R et al. Omadaciclina para la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. NEJM 2019; 380(6): 511-27. PMID: 30726692
- O'Riordan W et al. Omadaciclina para infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel. NEJM 2019; 380(6): 528-38. PMID: 30726689
- Lundh A et al. Patrocinio de la industria y resultados de la investigación: revisión sistemática con metanálisis. Medicina de Cuidados Intensivos 2018; 44(10): 1603-12. PMID: 30132025
Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )
La publicación Omadaciclina, el NEJM y los estudios de no inferioridad apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de Medicina de Emergencia .
