Por favor, pase los antiácidos: ¿PEPTIC cambiará nuestro enfoque en la profilaxis de las úlceras por estrés en la UCI?

Antecedentes: Las enfermedades críticas y el ingreso a la UCI tienen consecuencias importantes, no solo por la patología primaria sino también por los efectos secundarios de las terapias que pueden iniciarse para corregir la fisiología anormal. Una de estas consecuencias en los pacientes ventilados es el desarrollo de úlceras por estrés en el tracto gastrointestinal, que provocan hemorragias. A más de dos tercios de los pacientes admitidos en la UCI se les recetará algún tipo de profilaxis para las úlceras por estrés, a menudo en forma de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) o un bloqueador del receptor de histamina-2 (H ₂ RB) ¹ . ¿Pero cual es mejor? ¿Hay algún riesgo?

La evidencia existente del beneficio de uno sobre otro es limitada. Aunque una revisión sistemática mostró un beneficio de los IBP, los datos revisados ​​fueron limitados ² . Ninguno de los medicamentos está exento de riesgos. Estos incluyen un potencial de inmunosupresión y un mayor riesgo de infecciones ³ . Se necesita más evidencia, que es donde entra en juego el ensayo clínico aleatorizado Inhibidores de la bomba de protones frente a bloqueadores de los receptores de histamina-2 para el tratamiento de profilaxis de úlceras en la unidad de cuidados intensivos (PEPTIC) ⁴ .

Pregunta clínica:

• ¿El uso de IBP frente a RB H ₂ para la profilaxis de úlceras de estrés en pacientes de UCI con ventilación mecánica reduce la mortalidad a los 90 días?

Que hicieron:

• Este estudio fue diseñado como un ensayo cruzado, aleatorizado por grupos y pragmático.
  • Una unidad completa usó un medicamento durante un período de seis meses y luego cambió al otro.
• El ensayo se realizó en 50 UCI de 5 países (Australia, Nueva Zelanda, Canadá, Irlanda y Reino Unido) desde agosto de 2016 hasta enero de 2019.
• El grupo de intervención recibió IBP como agente profiláctico predeterminado.
• El brazo de control recibió H ₂ RB
• El médico tratante podría anular la elección de aleatorización
• Si un paciente permaneció en la UCI durante un período de cruce, continuó con su terapia inicial.
• Debido a esto, es importante señalar que:
  • en el grupo de IBP, el 82,5% recibió IBP, el 4,1% recibió H2RB, el 1,9% recibió ambos y el 11,5% no recibió ninguno.
  • en el grupo H2RB, el 63,6% recibió H2RB, el 20,1% recibió IBP, el 5,1% recibió ambos y el 11,2% no recibió ninguno.
  • Así, el 4,1% de los pacientes del grupo IBP recibieron RB H ₂ y el 20,1% de los pacientes del grupo RB H ₂ recibieron IBP.
• Si el paciente desarrolló una hemorragia gastrointestinal activa, se le administró un IBP según las pautas basadas en evidencia.

Resultados:

• Primario : mortalidad hospitalaria a 90 días
  • Esto se cambió a mitad del ensayo (marzo de 2017): el criterio de valoración principal registrado inicialmente había sido una combinación de hemorragia gastrointestinal significativa, infección por Clostridium difficile y >10 días de ventilación mecánica. Este cambio se realizó debido a que determinar la mortalidad era una medida de resultado más preferible y antes de completar el reclutamiento en cualquier sitio o la revisión de los datos.
• Secundario :
  • Hemorragia gastrointestinal superior clínicamente importante
  • Infección por C. difficile
  • Duración de la estancia en la UCI y el hospital
• Terciario:
  • Aparición de condiciones asociadas al ventilador
  • Duración de la ventilación mecánica.

Inclusión:

• Adultos 18 años o más
• Gravemente enfermo que requiere ventilación mecánica dentro de las 24 horas posteriores al ingreso en la UCI

Exclusión:

• Edad menor de 18 años
• Ingreso previo a UCI
• Sangrado digestivo alto activo como diagnóstico de ingreso.

Resultados:

• De los 26.982 pacientes que fueron aleatorizados, 26.828 se incluyeron para el análisis primario .
  • El grupo de IBP incluyó a 13.436 pacientes.
  • El grupo H ₂ RB incluyó a 13.392 pacientes.
  • La edad media fue 58 años.
  • 36,1% eran mujeres
  • El 32,9% ingresó en la UCI tras una cirugía electiva.
  • El 30% ingresó en UCI desde Urgencias
  • El 18,4% ingresó en la UCI tras una cirugía de urgencia.

• • Las puntuaciones medias de APACHE II para ambos grupos fueron 18,7 (lo que implica una mortalidad no quirúrgica intrahospitalaria de aproximadamente el 25%)
  • El tiempo medio de exposición al fármaco fue de aproximadamente 2,7 días para los RB H ₂ y 2,8 días para los IBP
  • A 57 pacientes les faltaban datos de resultados primarios

• Resultado primario (mortalidad a 90 días):
  • Grupo IPP – 18,3%
  • Grupo H ₂ RB – 17,5%
  • RR 1,05 (IC del 95%: 1,00-1,10)
  • No se detectó ninguna diferencia significativa
• Resultados secundarios
  • Hemorragia gastrointestinal clínicamente importante.
    • Grupo IPP – 1,3%
    • Grupo H ₂ RB – 1,8%
    • RR 0,73 (IC del 95 %: 0,57-0,92)
    • Menor riesgo en el grupo IBP
  • Infección por C. difficile
    • Grupo IPP – 0,3%
    • Grupo H ₂ RB – 0,43%
    • RR 0,74 (IC del 95 %: 0,51-1,09)
    • No se detectó ninguna diferencia significativa
  • Duración de la estancia en la UCI y el hospital
    • No se detectó ninguna diferencia significativa
  • Resultados terciarios
    • Aparición de condiciones asociadas al ventilador
      • Grupo IPP – 6,5%
      • Grupo H ₂ RB – 5,8%
      • RR 1,18 (IC del 95 %: 0,87-1,59)
      • No se detectó ninguna diferencia significativa
    • Duración de la ventilación mecánica.
      • Grupo IBP – 48 horas
      • Grupo H ₂ RB – 48 horas
      • RR 0,98 (IC del 95 %: 0,92-1,04)
      • No se detectó ninguna diferencia significativa

Análisis exploratorio post hoc

• En un análisis exploratorio post hoc, entre pacientes con alta gravedad de la enfermedad, la aleatorización a IBP se asoció con un mayor riesgo de mortalidad hospitalaria en comparación con la aleatorización a H ₂ RB, pero apenas alcanzó significación estadística con un IC del 95 % de RR que oscilaba entre 1,05 – 1,25 y 1,00 – 1,11

Fortalezas:

• Esta pregunta es relevante para mi práctica en la UCI, ya que la evidencia existente hasta la fecha sobre la elección de profilaxis adecuada era limitada.
• El gran tamaño de la muestra permitió realizar un ensayo con el poder estadístico adecuado; de hecho, este es el ECA más grande sobre este tema.
• El reclutamiento de pacientes en múltiples UCI en muchos países permitió una mejor generalización de los resultados (¡aunque inevitablemente habrá cierto debate sobre la exclusión de las UCI de EE. UU.!)
• Los pacientes incluidos representaban una población típica de UCI enferma.
• El seguimiento fue >95% en este ensayo, utilizándose el peor y mejor escenario. Se asignó el peor escenario (es decir, muerte hospitalaria dentro de los 90 días) y el mejor escenario (es decir, supervivencia hasta el alta hospitalaria dentro de los 90 días) a todos los pacientes a los que les faltaban datos para garantizar la significación estadística a pesar de los datos faltantes.
• Transparencia en el análisis estadístico, con el plan publicado online

Limitaciones:

• A pesar de un protocolo claro, hubo incumplimiento en algunas unidades, y se produjo un cruce significativo, en particular en el grupo de control (H ₂ RB): el 20,1 % recibió un IBP. Esto pone en duda los resultados generales. Aquí hay un recordatorio del desglose:
  • en el grupo de IBP, el 82,5% recibió IBP, el 4,1% recibió H ₂ RB, el 1,9% recibió ambos y el 11,5% no recibió ninguno.
  • en el grupo H ₂ RB, el 63,6 % recibió H2RB, el 20,1 % recibió IBP, el 5,1 % recibió ambos y el 11,2 % no recibió ninguno.
  • Así, el 4,1% de los pacientes del grupo IBP recibieron RB H ₂ y el 20,1% de los pacientes del grupo RB H ₂ recibieron IBP.
• El resultado primario fue la mortalidad a los 90 días. ¿Es esto suficiente para determinar un beneficio o no? Aunque fue un desafío, tener un punto final más largo habría agregado confianza en mi toma de decisiones sobre un agente sobre otro.
• La mediana del tiempo en la UCI fue de 2,8 días (rango 1,2 – 5,7 días) en el grupo de IBP y de 2,7 días (rango 1,2 – 5,8 días) en el grupo H2RB. Es posible que estos no hayan sido días suficientes para encontrar una diferencia significativa en la mortalidad
• La exclusión de pacientes con hemorragia gastrointestinal puede haber sido demasiado entusiasta, ya que algunos pacientes en realidad tenían hemorragia en el tracto inferior en lugar de en el superior.
• Este estudio no mostró una mayor asociación entre el uso de IBP y la infección por C. difficile , pero en este estudio, si no se sospechaba infección, no se enviaron muestras apropiadas y es posible que se hayan pasado por alto casos reales de infección.
• En este estudio no se evaluó la asociación de los IBP y otras infecciones (como la neumonía nosocomial), por lo que no se puede descartar esta posibilidad.
• Los datos se obtuvieron de registros; estos pueden ser propensos a errores de entrada y, por lo tanto, podrían afectar los resultados de este estudio.
• No hubo cegamiento de la elección del tratamiento por parte de los médicos ni del personal de investigación. Esto puede introducir sesgos.
• Las diferencias específicas de cada país en las tasas de hemorragia gastrointestinal podrían haber afectado los resultados
• Los tipos de IBP o RB H ₂ y su vía de administración se dejaron a criterio del médico individual; no está claro si esto podría influir en los resultados.

Discusión:

• Además del no cegamiento, hubo una falta de cumplimiento asimétrico de los medicamentos con más médicos que no usaban RB H ₂ y más cruzaban a los IBP. Esto es importante por dos razones:
  • Si los IBP aumentan la mortalidad, una alta tasa de incumplimiento podría reducir lo que pudo haber sido un aumento estadísticamente significativo de la mortalidad.
  • Pero... si el uso de IBP redujera el riesgo de ulceración por estrés y mejorara la supervivencia en un subconjunto selecto de pacientes y los médicos identificaran correctamente a estos pacientes y les administraran IBP en lugar del RB H ₂ asignado, esto disminuiría la mortalidad en el grupo de RB H ₂
• Ninguno de los resultados primarios o secundarios fue estadísticamente significativo, pero las tendencias clínicas muestran que menos pacientes tuvieron hemorragias gastrointestinales superiores clínicamente importantes con IBP (diferencia entre grupos de 0,5%). Esto debe equilibrarse con la tendencia clínica de aumento de la mortalidad a los 90 días con IBP (diferencia entre grupos del 0,8%), así como con una mayor mortalidad en pacientes con enfermedades de mayor gravedad.

Conclusiones de los autores:

“Entre los pacientes de la UCI que requerían ventilación mecánica, una estrategia de profilaxis de las úlceras por estrés con el uso de inhibidores de la bomba de protones versus bloqueadores de los receptores de histamina-2 resultó en tasas de mortalidad hospitalaria del 18,3% frente al 17,5%, respectivamente, una diferencia que no alcanzó el umbral de significación. Sin embargo, la interpretación del estudio puede verse limitada por el uso cruzado del medicamento asignado”.

Punto clínico para llevar a casa:

• Este es un buen intento de intentar responder una pregunta clínicamente relevante para los intensivistas (y los médicos de urgencias que tienen que gestionar a los internos de la UCI durante un período de tiempo más largo). Los autores intentaron lograr poder estadístico a través de una gran cantidad de pacientes incluidos y generalización mediante el reclutamiento en muchas UCI de muchos países. En última instancia, la interpretación de los datos estuvo limitada debido al incumplimiento del protocolo del estudio y al uso de datos de registro para su análisis.
• Aunque puede haber tasas más bajas de hemorragia gastrointestinal en el grupo de IBP, no hay ninguna razón estadísticamente significativa en términos de mortalidad para usar IBP en lugar de H ₂ RB (y de hecho, puede haber algo más de daño al usar IBP).
• Por el momento, debemos seguir utilizando RB H ₂ como agente principal para la profilaxis de las úlceras por estrés en pacientes de UCI con ventilación mecánica.

Referencias:

1. Krag M et al. Prevalencia y resultado de hemorragia gastrointestinal y uso de supresores de ácido en pacientes adultos con enfermedades agudas en cuidados intensivos. Medicina de Cuidados Intensivos 2015 PMID: 25860444
2. Barbateskovic M et al. Profilaxis de úlceras por estrés con inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor de histamina-2 en pacientes adultos en cuidados intensivos: una revisión sistemática con metanálisis y análisis secuencial de ensayos. Medicina Intensiva 2019 PMID: 30680444
3. MacLaren R et al. Antagonistas del receptor de histamina-2 versus inhibidores de la bomba de protones en hemorragia del tracto gastrointestinal y complicaciones infecciosas en la unidad de cuidados intensivos. JAMA Inten Med 2014 PMID: 24535015
4. Joven PJ et al. Efecto de la profilaxis de las úlceras por estrés con inhibidores de la bomba de protones frente a bloqueadores de los receptores de histamina-2 sobre la mortalidad hospitalaria entre pacientes de la UCI que reciben ventilación mecánica invasiva: el ensayo clínico aleatorizado PEPTIC. JAMA 2020 PMID: 31950977

Para obtener más información sobre este tema, consulte:

• Emlyn's: JC – El estudio PEPTIC PPI frente a H2RB en la UCI
• PulmCrit: una visión alternativa del ensayo PEPTIC
• El resultado final: PÉPTICO

Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

La publicación Por favor, pase los antiácidos: ¿PEPTIC cambiará nuestro enfoque en la profilaxis de las úlceras por estrés en la UCI? apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de Medicina de Emergencia .