REBEL Cast Ep74 – ¿Se trata de VITAMINAS en la sepsis?

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De la investigación a la práctica Episodio 1.0 – El ensayo VITAMINAS

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Pregunta clínica:

• ¿El tratamiento con vitamina C, hidrocortisona y tiamina produce una resolución más rápida del shock séptico en comparación con la hidrocortisona sola?

Que hicieron:

• El ensayo V itam I n C Hydrocor T isone y T hiA MIN e en pacientes con shock séptico (ensayo VITAMINAS)
• Ensayo prospectivo, de viabilidad, piloto, multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado en grupos paralelos
• Pacientes reclutados en 10 UCI de Australia, Nueva Zelanda y Brasil.
• Tratamiento:
  • Vitamina C (ácido ascórbico) 1,5 g cada 6 horas IV (mientras esté en la UCI, hasta la resolución del shock por un máximo de 10 días) MÁS
  • Tiamina 200 mg cada 12 horas IV (mientras esté en la UCI, hasta la resolución del shock por un máximo de 10 días) MÁS
  • Hidrocortisona 50 mg cada 6 horas IV (mientras esté en la UCI, hasta que se resuelva el shock o durante un máximo de 7 días, luego se reducirá gradualmente o se suspenderá)
• Control:
  • Hidrocortisona 50 mg cada 6 horas IV (mientras esté en la UCI, hasta que se resuelva el shock o durante un máximo de 7 días, luego se reducirá gradualmente o se suspenderá)

Resultados:

• Primario: tiempo vivo y libre de vasopresores el día 7 (168 horas) después de la aleatorización
  • Definición = paciente vivo al momento de suspender todos los vasopresores durante al menos 4 horas en presencia de una PAM >65 mmHg durante el mismo período de 4 horas registrado en los registros de la UCI y censurado a los 7 días.
• Secundario:
  • mortalidad 28d
  • mortalidad 90d
  • Mortalidad en UCI
  • Mortalidad hospitalaria
  • 28 días acumulados sin vasopresores
  • 28 días acumulados sin ventilación mecánica
  • 28 días sin terapia de reemplazo renal
  • Cambio en la puntuación SOFA el día 3
  • 28 días libres en UCI
  • Duración de la estancia hospitalaria

Inclusión:

• ≥18 años de edad
• Pacientes con shock séptico (según la definición de Sepsis-3) en la UCI
• Lactato >2 mmol/L, a pesar de una reanimación adecuada con líquidos
• Necesidad de terapia vasopresora continua para mantener la presión arterial media (PAM) >65 mmHg durante >2 horas

Exclusión:

• Edad <18 años
• orden de no resucitar
• Muerte inminente
• Inicio del shock séptico >24 h
• Contraindicación para cualquier fármaco del estudio.
• Uso de medicamentos del estudio por otros motivos.
• El embarazo
• Infección por VIH conocida
• Deficiencia conocida de glocse-6 fosfato deshidrogenasa (G6PD)
• Transferido desde otra UCI u hospital
• Nefropatía o hiperoxaluria por oxalato conocida, síndrome del intestino corto, malabsorción grave de grasas, enfermedad aguda de beriberi, encefalopatía aguda de Wernicke, malaria, escorbuto, enfermedad de Addison, enfermedad de Cushing
• Recibir tratamiento para una infección fúngica sistémica o una infección documentada por Stronglyloides
• Sobrecarga crónica conocida de hierro debido a enfermedades por almacenamiento de hierro

Resultados:

• Se evaluó la elegibilidad de 786 pacientes
  • 570 fueron excluidos según criterios preestablecidos (la razón más común fue el diagnóstico de shock por sepsis >24 horas)
  • 216 pacientes aleatorizados
  • 211 pacientes incluidos en el análisis primario (5 pacientes retiraron el consentimiento o no se obtuvo el consentimiento)
  • Los sitios primarios de infección fueron pulmonares (≈30%), gastrointestinales (≈30%) y urinarias (≈15%).
  • El tratamiento en ambos grupos se administró en promedio durante una media de 3,4 días.
• Mediana de tiempo vivo y libre de vasopresores hasta el día 7 (resultado primario):
  • Tratamiento: 122,1 horas (rango 76,3 – 145,5 horas)
  • Control: 124,6 h (rango 82,1 – 147,0 h)
  • IC del 95%: -8,3 a 7,2 horas
  • P = 0,83
  • Ninguna diferencia estadísticamente significativa

• Cambio medio en la puntuación SOFA el día 3:
  • Tratamiento: -2 (-4 a 0)
  • Controlar: -1 (-3 a 0)
  • IC95% 01,9 a 0,1
  • P = 0,02
• No hay diferencias en la mortalidad a los 28 días, a los 90 días, en la UCI o en el hospital
• No hay diferencias en los días sin vasopresores de 28 días, los días sin ventilación mecánica, los días sin terapia de reemplazo renal o los días sin UCI
• No hay diferencias en la dosis de vasopresor durante los primeros 10 días
• No se informaron diferencias en los eventos adversos importantes (2 en el grupo de intervención y 1 en el grupo de control)

Fortalezas:

• Primer ensayo clínico aleatorizado que evalúa el uso de vitamina C, tiamina e hidrocortisona en una población general de pacientes con shock séptico utilizando el mismo protocolo de cóctel que el estudio Marik [1]
• Aunque de tamaño moderado, este ensayo es mucho más grande que el estudio Marik [1] y el ensayo CITRIS-ALI [7].
• El protocolo del ensayo con un plan de análisis estadístico predefinido se publicó antes de que comenzara el reclutamiento del estudio.
• La aleatorización se realizó correctamente y se ocultó
• Se actualizaron los cálculos del tamaño de la muestra basados ​​en las desviaciones estándar agrupadas para los primeros 60 pacientes, ya que faltaron datos precisos y/o actuales para estimar el tamaño de la muestra. Esto se infló en un 15% para tener en cuenta la retirada del consentimiento y aumentar el poder estadístico. La solidez de la estimación del tamaño de la muestra se confirmó aún más después del reclutamiento de 108 pacientes.
• Se evaluó un análisis post hoc de la duración del uso de vasopresores censurando a los pacientes que murieron antes de la resolución del shock en el momento de la muerte para evitar el sesgo de supervivencia.
• Proporciona una intervención de hasta 10 días que proporciona un período de tratamiento suficiente para que el tratamiento tenga algún efecto potencial (el ensayo de Marik antes y después [1] proporcionó tratamiento por hasta 4 días)
• Se perdieron muy pocos pacientes durante el seguimiento, lo que minimiza el sesgo de deserción
• El estudio se realizó en países de ingresos altos y medios, lo que ayudó a mejorar la validez externa de los resultados. 

Limitaciones :

• Estudio de etiqueta abierta, lo que significa que todo el personal del sitio estaba al tanto de las intervenciones del estudio asignadas a los participantes, lo que podría crear un sesgo de desempeño y verificación.
• El tiempo promedio desde que se cumplen los criterios de elegibilidad hasta la primera dosis de medicamentos:
  • Vitamina C: ≈12 horas – Rango 5,7 – 19,0 horas
  • Hidrocortisona: ≈8,9 h – Rango 4,0 – 15,0 h
  • Agregue a esto el tiempo desde el ingreso a la UCI hasta la aleatorización: ≈12 horas
  • Esto es >24 horas antes de administrar el medicamento. Es posible que estos medicamentos se hayan administrado demasiado tarde para tener un efecto clínico.
• No se recopiló el tiempo hasta la administración de antibióticos ni la idoneidad de los antibióticos. Los pilares actuales del tratamiento de la sepsis incluyen la identificación temprana, el control de la fuente y la administración temprana de antibióticos apropiados.
• La cantidad de líquidos recibidos no se documentó en este ensayo.
• La administración de tiamina se permitió en el grupo de control a discreción de los médicos asistentes de la UCI. Los niveles de tiamina no se midieron en este ensayo, por lo que no queda claro si los pacientes tenían deficiencia de tiamina en el momento de la aleatorización o si esta deficiencia se corrigió. Esto fue solo el 7,7 % del grupo de control y probablemente no sea clínicamente significativo.
• El grupo de intervención tuvo puntuaciones APACHE III más bajas (77,4 frente a 83,3), niveles más altos de lactato (4,2 frente a 3,3), glóbulos blancos más altos (17,5 frente a 15,3) y más probabilidades de haber recibido milrinona (5,6% frente a 1,9%)
• El estudio no tuvo el poder estadístico suficiente para detectar diferencias en los resultados secundarios (es decir, mortalidad u otros resultados orientados al paciente). Por lo tanto, la diferencia estadísticamente significativa en la puntuación SOFA en el día 3 debe interpretarse con cautela.
• Los efectos individuales de la vitamina C y la tiamina no se evaluaron por separado debido al diseño del estudio.
• Los eventos adversos sólo se informaron cuando se adjudicaron. Los pacientes no fueron examinados para detectar todos los posibles efectos adversos (es decir, oxaluria) que podrían desarrollarse potencialmente.

Discusión:

• A lo largo de los años se han realizado muchos ensayos clínicos interesantes para pacientes sépticos críticamente enfermos (es decir, terapia temprana dirigida a objetivos, control estricto de la glucemia, proteína C activada, etc.). Muchos de estos ensayos generaron entusiasmo general cuando se publicaron por primera vez, pero no lograron replicarse durante la validación externa. Recordemos las publicaciones de ProCESS [3], ARISE [4] y ProMISe [5] que desacreditan la terapia temprana dirigida por objetivos como atención estándar en la sepsis. Se le dio crédito a Manny Rivers, ya que cambió para siempre la forma en que tratamos a los pacientes con sepsis con su publicación inicial en 1999 [2]. No fue ridiculizado por estar equivocado, sino que… puso la sepsis en el mapa. En este sentido, se debe aplaudir a Paul Marik por continuar ampliando nuestra comprensión del manejo de la sepsis. Aunque este ensayo es negativo, sin investigación no podemos seguir mejorando la forma en que cuidamos a los pacientes.
• Los pacientes de este estudio recibieron dosis más bajas de vitamina C en comparación con el ensayo CITRIS-ALI [7] (1,5 g cada 6 horas durante un máximo de 10 días frente a 50 mg/kg de peso corporal real cada 6 horas durante 96 horas). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de vitamina C en ambos ensayos fueron similares a las 6 horas. También hubo una diferencia de mortalidad por todas las causas con CITRIS-ALI (Vit C 29,8% frente a Placebo 48,3%) en comparación con VITAMINAS (Tratamiento 22,6% frente a Control 20,4%). No estoy sugiriendo una causalidad de que la vitamina C mejore los resultados, sino que no está claro qué dosis de vitamina C deberíamos usar, si es que deberíamos usarla.
• El desenmascaramiento en este ensayo es un gran problema. No está claro en qué dirección se desarrollarían los sesgos de los médicos aquí: pueden ser un estudio que sesga a favor del cóctel hacia la intervención o pueden ser escépticos, como nosotros, que sesgan hacia el grupo de control.
• Actualmente, el ensayo VICTAS , otro ECA de vitamina C, está reclutando pacientes de 43 sitios y cuenta con 500 pacientes.
• En un editorial adjunto [8] del Dr. Andre Kalil, afirma elocuentemente:

“Además, el uso de altas dosis de vitamina C en combinación o sola “por si acaso” o como “medida de último recurso”, además de no proporcionar beneficios de supervivencia, podría tener varias otras consecuencias potenciales, incluyendo desviar fondos de los necesarios. investigación para examinar los mecanismos y diagnósticos de la sepsis; sofocar el desarrollo de otras terapias para la sepsis; perpetuar falsas esperanzas para los pacientes, las familias y los médicos; y retrasar terapias comprobadas que salvan vidas, como el inicio rápido de la terapia con antibióticos”.

Conclusión del autor: “En pacientes con shock séptico, el tratamiento con vitamina C intravenosa, hidrocortisona y tiamina, en comparación con la hidrocortisona intravenosa sola, no mejoró significativamente la duración del tiempo con vida y sin administración de vasopresores durante 7 días. El hallazgo sugiere que el tratamiento con vitamina C intravenosa, hidrocortisona y tiamina no conduce a una resolución más rápida del shock séptico en comparación con la hidrocortisona intravenosa sola”.

Punto clínico para recordar: En este ensayo, el tratamiento del shock séptico con vitamina C intravenosa, hidrocortisona y tiamina no mejoró la duración del tiempo de vida y sin administración de vasopresores durante 7 días en comparación con la hidrocortisona intravenosa sola. Los creyentes dirán que un tiempo promedio de >24 horas desde el ingreso a la UCI hasta la primera dosis de medicamento preparó este ensayo para el fracaso, pero la pregunta más importante en este punto es ¿deberíamos usar el “cóctel metabólico” en la sepsis o no? Estoy de acuerdo en que la evidencia actual no respalda su uso. Tendremos que esperar y ver cómo se desarrollan las pruebas posteriores.

Referencias:

1. Marik PE et al. Hidrocortisona, vitamina C y tiamina para el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico: un estudio retrospectivo antes y después. Cofre 2016. PMID: 27940189
2. Ríos E et al. Terapia temprana dirigida a objetivos en el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico. NEJM 2001. PMID: 11794169
3. Investigadores de Proceso. Un ensayo aleatorizado de atención basada en protocolos para el shock séptico temprano. NEJM 2014. PMID: 24635773
4. LEVANTARSE Investigadores. Reanimación dirigida por objetivos para pacientes con shock séptico temprano. NEJM 2014. PMID: 25272316
5. Mouncey PR et al. Ensayo de reanimación temprana dirigida por objetivos para el shock séptico. NEJM 2015. PMID: 25776532
6. Fujii T et al. Efecto de la vitamina C, la hidrocortisona y la tiamina frente a la hidrocortisona sola sobre el tiempo de vida y sin apoyo vasopresor en pacientes con shock séptico: ensayo clínico aleatorizado VITAMINS. JAMA 2020. [ Publicación electrónica antes de la impresión ]
7. Fowler AA ^3º y col. Efecto de la infusión de vitamina C sobre la insuficiencia orgánica y los biomarcadores de inflamación y lesión vascular en pacientes con sepis e insuficiencia respiratoria aguda grave: ensayo clínico aleatorizado CITRIS-ALI. JAMA 2019. PMID: 31573637
8. Kalil AC. Falta de beneficio de la combinación de dosis altas de vitamina C, tiamina e hidrocortisona para pacientes con sepsis. JAMA 2020. [ Publicación electrónica antes de la impresión ]

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

• FOAMCast: Ensayos de VITAMINAS: vitamina C + hidrocortisona + tiamina en shock séptico
• Reseñas de cuidados críticos: cura CCR17 para la sepsis
• REBEL EM: El Protocolo de Marik: ¿Hemos encontrado una “cura” para la sepsis grave y el shock séptico?
• REBEL EM: CITRIS-ALI – Vitamina C en pacientes con sepsis e insuficiencia respiratoria aguda grave
• Revisiones de cuidados críticos: sesión de resultados del ensayo CCR20 VITAMINS
• EM Lit of Note: ¡Feliz día de las VITAMINAS!
• PulmCrit: reanimación metabólica: ¿la respuesta estuvo dentro de nosotros todo el tiempo?
• Conclusión: VITAMINAS
• EMNerd: El caso del remedio amargo continúa
• JournalFeed: ¿VITAMINAS para el shock séptico? Hidrocortisona, ácido ascórbico y tiamina para el shock séptico
• First10EM: ¿La sepsis es escorbuto? Vitamina C, tiamina y esteroides

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

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