El ensayo CAP-IT: dosis y duración de amoxicilina en niños con neumonía adquirida en la comunidad

Antecedentes/Introducción: La duración comúnmente citada de la terapia con antibióticos (7-14 días) para la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) históricamente se ha basado en cronogramas arbitrarios extrapolados del deseo de prevenir fallas del tratamiento y evitar el tratamiento insuficiente en lugar de basarse en evidencia. medicamento. Incluso la literatura original sobre el tratamiento de la neumonía neumocócica informó que la duración efectiva del tratamiento con antibióticos es de 2 a 4 días:

• 1943 Keefer y cols. 500 pacientes y la mayoría se recupera en 2-3 días.
• 1944 Dawson y otros. 100 pacientes y la mayoría se recupera en 2 días.
• 1944 Tillet y otros. 31 pacientes y la mayoría se recupera en 3-4 días.

Luego, en 1945, Meads et al. publicaron sus datos en el NEJM donde administraron antibióticos a 44 pacientes hasta que hubo "una mejoría clínica definitiva y la temperatura se mantuvo por debajo de los 100°F durante 12 horas... luego se administraron durante otros dos o tres días". La gran mayoría de los pacientes se recuperaron en 3 o 4 días, pero hubo 2 pacientes que los autores identificaron erróneamente como fracaso del tratamiento. Su justificación para continuar el tratamiento más allá de la resolución de los síntomas clínicos y la fiebre fue impulsada por el deseo de prevenir estos "fracasos del tratamiento", como sugiere el autor. Los historiadores médicos han sugerido que esta publicación parece haber sido la base de evidencia de la duración prolongada (7-14 días) del tratamiento para la NAC que se convirtió en el estándar de atención durante las décadas siguientes. El problema es que hasta hace poco, la duración óptima del tratamiento para la NAC no se basaba en la medicina basada en la evidencia.

De manera similar, en la población pediátrica, no sólo la duración del antibiótico sino también las dosis óptimas para el tratamiento de la NAC han pasado por múltiples iteraciones y aún están en estudio. Los niños menores de 5 años que acuden al Departamento de Emergencias con síntomas infecciosos respiratorios comúnmente reciben antibióticos, ya que ni la radiografía de tórax ni los biomarcadores inflamatorios diferencian de manera confiable quién se beneficia mejor de la terapia con antibióticos. Esta falta de pruebas predictivas indica que a los niños que acuden al Departamento de Emergencias con signos de NAC se les seguirán recetando antibióticos.

Por lo tanto, promover la selección de la dosis óptima de antibióticos y la duración de la terapia es fundamental dentro de un marco de gestión antimicrobiana para reducir la frecuencia de eventos adversos, el desarrollo de resistencias y los costos de atención médica. Este estudio, junto con el ensayo SAFER publicado recientemente, tiene como objetivo ampliar nuestro conocimiento y comprensión sobre la dosis y la duración óptimas de los antibióticos en la población pediátrica.

Artículo: Bielicki J et al. Efecto de la dosis de amoxicilina y la duración del tratamiento sobre la necesidad de un nuevo tratamiento con antibióticos en niños con neumonía adquirida en la comunidad: ensayo clínico aleatorizado CAP-IT. JAMA. 2021. PMID: 34726708

Pregunta clínica: ¿La dosis más baja de amoxicilina (35-50 mg/kg/día) no es inferior a la dosis alta de amoxicilina (70-90 mg/kg/día) y la duración del tratamiento de 3 días no es inferior a la duración del tratamiento de 7 días para la NAC? en niños dados de alta del Departamento de Emergencias, la Unidad de Observación o el entorno de internación (dentro de las 48 horas).

Que hicieron:

• Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, ciego, controlado con placebo y de no inferioridad en 28 hospitales del Reino Unido y 1 de Irlanda
• Pacientes asignados al azar para recibir amoxicilina en los siguientes grupos:
  • 30-50 mg/kg/d durante 3 días
  • 30-50 mg/kg/d durante 7 días
  • 70-90 mg/kg/d durante 3 días
  • 70-90 mg/kg/d durante 7 días
• Además, en el momento de la inscripción se tomó un hisopo nasofaríngeo para detectar portador y resistencia de Streptococcus pneumoniae .
• Después del alta, se recopilaron datos de seguimiento en momentos preespecificados para evaluar los síntomas de NAC, los eventos adversos, el cumplimiento de la medicación del ensayo y cualquier prescripción de antibióticos fuera del ensayo.
• El día 28, se recogió un hisopo nasofaríngeo repetido para detectar Streptococcus pneumoniae .
• El ensayo se diseñó para demostrar la no inferioridad de una dosis más baja en comparación con una dosis más alta, y una duración más corta en comparación con una duración más larga.

Resultados :

• Resultados primarios : Retratamiento con antibióticos clínicamente indicado para la infección respiratoria dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización con un margen de no inferioridad del 8%.

• Resultados secundarios :
  • Gravedad/duración de 9 síntomas de CAP informados por los padres
  • Eventos clínicos adversos relacionados con la amoxicilina
  • Adherencia a la medicación del ensayo.
  • No susceptibilidad o resistencia fenotípica a la penicilina en aislados nasofaríngeos de S. Pneumoniae

Criterios de inclusión :

1. Niños mayores de 6 meses de edad
2. Pesaba de 6 a 24 kg
3. Diagnosticado clínicamente con NAC según lo define la Sociedad Torácica Británica:
   • El padre/tutor informó tos en las 96 horas anteriores
   • Temperatura medida de 38 °C o fiebre informada por el tutor en las 48 horas anteriores
   • Signos de respiración dificultosa o difícil sin signos focales en el pecho
4. Tratamiento con amoxicilina en monoterapia al alta del servicio de urgencias del hospital, unidad de observación o sala de hospitalización

Criterio de exclusión :

1. Tratamiento previo ininterrumpido con antibióticos B-lactámicos durante más de 48 horas o cualquier tratamiento previo sin B-lactámicos
2. Enfermedad crónica subyacente grave
3. Cualquier contraindicación para la amoxicilina, incluida la alergia.
4. Sibilancias bilaterales sin signos focales en el pecho.
5. Neumonía complicada:
   • Definido como: Signos de sepsis, complicaciones parenquimatosas o pleurales locales.

Resultados :

• 814 pacientes inscritos y aleatorizados en 1 de 4 grupos
  • El 52% de los pacientes eran hombres.
  • Edad media = 2,5 años
  • 73% dado de alta directamente del servicio de urgencias
  • El 27% tuvo una estancia hospitalaria de <48 horas.

• Resultado primario
  • Grupo de dosis más baja versus mayor de amoxicilina: el resultado primario ocurrió en el 12,6 % de los pacientes tratados con dosis más bajas de amoxicilina versus el 12,4 % de los pacientes tratados con dosis más altas de amoxicilina.
  • Grupo de duración de amoxicilina más corta versus más larga: el resultado primario se produjo en el 12,5 % de los pacientes tratados con un ciclo de tratamiento de 3 días frente al 12,5 % de los pacientes tratados con un ciclo de tratamiento de 7 días.
  • Ambos grupos demostraron no inferioridad sin interacción significativa entre dosis y duración.

• Resultados secundarios
  • Gravedad/duración de 9 síntomas de NAC informados por los padres: no hubo diferencias significativas entre los grupos por dosis o duración en 7/9 resultados medidos
    • La tos y los trastornos del sueño por la tos persistieron por más tiempo en las duraciones más cortas versus más largas (12 días versus 10 días; HR 1,2; IC del 90%: 1,0 a 1,4; p = 0,04)
    • No hay asociación significativa entre la dosis o la duración de la amoxicilina y la gravedad de los síntomas de la tos.
  • Eventos clínicos adversos relacionados con la amoxicilina: en total, el 5 % de los participantes experimentó un efecto adverso grave, pero solo uno se clasificó como relacionado con los medicamentos del ensayo.
    • Se informó diarrea en el 44% de los niños, erupción cutánea en el 24% y aftas orales en el 7%.
  • Cumplimiento de la medicación del ensayo: el 6% de los participantes suspendió prematuramente la medicación activa del ensayo, mientras que el 14% tomó menos dosis o un volumen menor que el prescrito.
    • Los niños asignados al azar a 3 días de amoxicilina tuvieron más probabilidades de completar su tratamiento completo en comparación con los asignados al azar a un tratamiento de 7 días (98% frente a 91%).
  • No susceptibilidad o resistencia fenotípica a la penicilina en aislados nasofaríngeos de S. Pneumoniae : No hay diferencias significativas en el transporte de neumococo el día 28 o la falta de susceptibilidad a la penicilina según la dosis o la duración de la amoxicilina.

Fortalezas :

• Diseño de estudio multicéntrico, aleatorizado y ciego.
• Los criterios de valoración primarios y secundarios están orientados al paciente.
• Agrega más información a una pregunta con investigaciones previas inconsistentes en un momento en que se reconoce que la administración de antibióticos es de vital importancia en la lucha contra el surgimiento global de resistencia a los antibióticos.
• Este es el primer estudio que examina tanto la dosis como la duración de los antibióticos para la NAC pediátrica.

Limitaciones :

• Los niños suelen presentar un patrón mixto de enfermedades (bacterianas, virales, etc.) y es probable que, para empezar, una proporción de los pacientes hayan sido infectados con enfermedades no bacterianas.
• Los síntomas que informaron los resultados primarios y secundarios se registraron utilizando un diario entregado a los padres al momento del alta. Esto tiene el potencial de generar un sesgo de medición, así como un posible sesgo de recuerdo dependiendo de cómo y cuándo los padres registraron los síntomas.
• El ensayo no tuvo el poder estadístico suficiente para investigar la no inferioridad de una dosis más baja y una duración más corta del tratamiento con amoxicilina en el subgrupo de niños dados de alta después de una estadía hospitalaria.
• No se tuvo en cuenta la duración total del tratamiento para los niños ingresados ​​inicialmente en el hospital y los autores afirman que la duración óptima del tratamiento puede diferir en aquellos que requieren un tratamiento prolongado con antibióticos intravenosos como pacientes hospitalizados.
• Los autores afirman explícitamente que sus hallazgos no deben generalizarse a niños con enfermedades muy graves. 

Discusión :

• Este es un estudio importante que intenta aclarar la naturaleza basada en evidencia de la dosis óptima y la duración del uso de antibióticos para la NAC pediátrica. Las directrices pediátricas CAP más recientes publicadas en 2011 por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pediátricas y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos afirman que “la mayoría de los expertos creen que, cuando se sospecha neumonía neumocócica y la terapia oral es apropiada, se prefiere la amoxicilina en dosis altas”. Mencionan que a principios de la década de 1970, la gran mayoría de las cepas de Streptococcus pneumoniae eran altamente susceptibles a regímenes de dosificación de 40 a 45 mg/kg/día, pero con el desarrollo de una resistencia neumocócica generalizada en la década de 1990 y la aparición del serotipo 19A resistente a los antibióticos. cepas, la dosis de 90 mg/kg/día tiene más probabilidades de tener éxito. Por lo tanto, las directrices actualmente respaldan el tratamiento empírico de la NAC con amoxicilina en dosis de 90 mg/kg/día y afirman que los ciclos de tratamiento de 10 días han sido los más estudiados. El resumen de evidencia menciona cursos más cortos de tres días en el mundo en desarrollo, pero afirma que esto no se puede extrapolar de manera confiable a los países desarrollados en el momento de la publicación. Este estudio, junto con el reciente ensayo SAFER y otros ensayos en poblaciones adultas, intentan llenar el vacío de la base de evidencia en lo que respecta al uso óptimo de antibióticos dentro del marco de la administración de antibióticos.
• Los autores de este estudio señalan que para los pacientes pediátricos dados de alta del servicio de urgencias o de una unidad de hospitalización con NAC, las tasas de retratamiento con antibióticos para infecciones del tracto respiratorio dentro de las 4 semanas no fueron inferiores entre los asignados al azar a dosis más bajas versus más altas de amoxicilina y entre los aleatorizados. a un ciclo de tratamiento de 3 días frente a uno de 7 días.
• Argumentan que está surgiendo evidencia para el uso de dosis más cortas y más bajas para el tratamiento de la NAC con eficacia similar, aunque señalan que el perfil de eventos adversos no difirió según los regímenes de tratamiento y que no se adquirió resistencia neumocócica posterior. Pero la gran pregunta es si, para empezar, estos participantes del estudio realmente padecían una neumonía bacteriana. Sus criterios para el diagnóstico de NAC no diferencian de manera confiable entre las etiologías virales y bacterianas de NAC, pero como señalan los autores, en este momento, tampoco lo hacen los biomarcadores radiográficos o de laboratorio. Por lo tanto, es posible que una proporción de pacientes fueran tratados con antibióticos cuando tenían una infección viral, y esto puede haber afectado los resultados de este ensayo.
• Otro punto importante a recordar es que al observar los resultados secundarios, la tos persistió por más tiempo en el grupo de duración más corta versus el de mayor duración, así como el sueño perturbado por la tos. Esto puede tener implicaciones para las familias con niños enfermos que valoran una resolución más rápida de estos síntomas. Por lo tanto, es necesario sopesar esto con el perfil de efectos secundarios potenciales y el cumplimiento de los diferentes regímenes de tratamiento.
• En general, este estudio tiende a respaldar el uso de dosis más bajas y una duración más corta de amoxicilina para el tratamiento de la NAC pediátrica, pero debe interpretarse teniendo en cuenta sus limitaciones. Se necesitan ensayos más extensos para respaldar un cambio de práctica definitivo.

Conclusiones del autor :

“Entre los niños con NAC dados de alta de un servicio de urgencias o de una sala hospitalaria (dentro de las 48 horas), la amoxicilina oral en dosis bajas para pacientes ambulatorios no fue inferior a la dosis alta, y la duración de 3 días no fue inferior a 7 días, con respecto a la necesidad de un nuevo tratamiento con antibióticos. "

Puntos clínicos para llevar a casa :

Los investigadores descubrieron que una dosis más baja y una duración del tratamiento de amoxicilina no son inferiores para el tratamiento de la NAC pediátrica en comparación con una dosis y una duración del tratamiento más altas. Sin embargo, estos hallazgos deben interpretarse en el contexto de si los antibióticos habrían ayudado en algo dada la probabilidad realista de altas tasas de enfermedad viral en esta población de pacientes. También es necesario considerar la gravedad de la enfermedad, el ámbito del tratamiento, los antibióticos previos y el margen de no inferioridad aceptable al interpretar estos hallazgos. Se necesitan estudios adicionales, pero este estudio, junto con el ensayo SAFER, tiene el potencial de cambiar la situación en términos de apoyar el uso de dosis y duración más bajas del tratamiento con amoxicilina para la NAC pediátrica.

Resumen visual de JAMA:

Publicación invitada por:

Alex Hamidi
Residente de Medicina de Emergencia PGY-3
Centro Médico Inspira
Vineland, Nueva Jersey, EE.UU.

Referencias :

1. Keefer C y cols. Penicilina en el tratamiento de infecciones: reporte de 500 casos. JAMA. 1943. PMID: Enlace
2. Dawson M et al. El uso clínico de la penicilina: observaciones en cien casos. JAMA. 1944. PMID: Enlace
3. Tillet W et al. El tratamiento de la neumonía lobar y el empiema neumocócico con penicilina. Bull NY Acad Med. 1944. PMID: 19312369
4. Meads M et al. Tratamiento de la neumonía neumocócica con penicilina. NEJM. 1945. PMID: Enlace

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

• REBEL EM: El ensayo SAFER: CAP pediátrico – Amoxicilina 5 días frente a 10 días

Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

La publicación El ensayo CAP-IT: dosis y duración de amoxicilina en niños con neumonía adquirida en la comunidad apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .