Antecedentes: la vitamina C se disocia en ascorbato a pH fisiológico y el cuerpo humano no la sintetiza orgánicamente. La vitamina C puede funcionar como antioxidante y mitigar el estrés oxidativo endotelial en la sepsis. (Amrein 2018) Un pequeño estudio de antes y después, de un solo centro, utilizó un cóctel para la sepsis que consistía en tiamina intravenosa, hidrocortisona y vitamina C y descubrió una disminución significativa de la mortalidad en comparación con el grupo de control. (Marik 2017) Pero otros estudios controlados aleatorios no han demostrado el mismo beneficio. (Fujii 2022, Sevransky 2021)
A diferencia del ensayo anterior, otro ECA investigó a pacientes en la UCI con sepsis y síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los investigadores administraron a los pacientes 50 mg/kg de vitamina C cada 6 horas. Aunque la dosis alta de vitamina C no afectó la puntuación SOFA a corto plazo ni la reducción de los marcadores inflamatorios, mostró un menor riesgo de muerte a los 28 días en comparación con los pacientes que recibieron placebo. (Fowler 2019) Este concepto y diseño de estudio proporcionaron el marco para el ensayo clínico de reducción de la disfunción de órganos con vitamina C (LOVIT).
Pregunta clínica: ¿Las dosis altas de vitamina C mejoran la supervivencia y/o las tasas de disfunción orgánica persistente en pacientes sépticos en la UCI que toman vasopresores?
Artículo: Lamontagne F et al. Vitamina C intravenosa en adultos con sepsis en la unidad de cuidados intensivos. N Engl J Med 2022. PMID: 35704292 .
Que hicieron:
- Ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego
- Pacientes inscritos de 35 UCI médico-quirúrgicas para adultos en Canadá, Francia y Nueva Zelanda.
- Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una proporción de 1:1 para recibir vitamina C o placebo.
Población:
-
Inclusión:
- Pacientes > 18 años
- Ingresado en UCI ≤ 24 horas
- Sobre vasopresores
- Infección comprobada o sospechada como diagnóstico primario.
-
Exclusión:
- Contraindicaciones de la terapia con vitamina C.
- Recepción de vitamina C de etiqueta abierta.
- Muerte esperada o retirada de la terapia de soporte vital dentro de las 48 horas
Resultados:
-
Primario: resultado compuesto
- Muerte
- Disfunción orgánica persistente el día 28 ( asopresores V, ventilación mecánica invasiva o nueva terapia de reemplazo renal)
-
Secundario:
- La mediana del número de días sin disfunción orgánica en la UCI hasta el día 28
- Mortalidad a los 28 días
- Mortalidad a los 6 meses
- Puntuación SOFA en los días 2, 3, 4, 7, 10, 14, 28
- Biomarcadores: lactato, IL-1ß, tnf-𝞪, trombomodulina y angiopoyetina-2
- Puntuación EQ-5D-5L a los 6 meses
Intervención:
- Dosis de 50 mg/kg de vitamina C intravenosa en 50 ml de agua D5 o NS, cada 6 horas hasta por 96 horas (máximo 16 dosis) mientras el paciente esté en la UCI.
Control:
- Una infusión de placebo equivalente en 50 ml de agua D5 o NS.
Resultados:
- Se evaluó la elegibilidad de 2234 pacientes,
-
834 excluidos
- 528 eran elegibles pero no estaban inscritos
-
872 pacientes aleatorizados
- 435 asignados al azar al grupo de vitamina C
- 437 asignados al azar al grupo de placebo
- El tiempo hasta la aleatorización desde el ingreso a la UCI fue de ≈12,6 horas.
- Casi dos tercios de los pacientes estaban conectados a ventilación mecánica.
Fortalezas:
- El estudio plantea una pregunta de investigación centrada en el paciente.
- Los pacientes, los médicos, el personal del ensayo y los estadísticos desconocían las asignaciones de grupo.
- El gran tamaño de la muestra aumenta la generalización y la validez externa.
- Un diseño de ensayo clínico aleatorio, doble ciego aumenta la generalización y la validez externa.
- Las características iniciales fueron similares en cuanto a indicadores clínicos y biomarcadores.
- El uso y la duración de las intervenciones y terapias de soporte vital durante el transcurso de la UCI fueron similares entre los grupos.
- El tiempo medio de inscripción fue cercano a las 12 horas después del ingreso a la UCI
- Los grupos también tuvieron una producción de orina y un equilibrio de líquidos similares durante los primeros 7 días en la UCI
- El cumplimiento general fue excelente: el 96 % de los pacientes recibieron al menos el 90 % de sus dosis.
- Seguimiento de >80% de los pacientes.
- Se utilizó un análisis por intención de tratar para el resultado primario, que se asemeja a la práctica del mundo real en lugar de un análisis por protocolo.
- Se realizó un análisis de sensibilidad del mejor al peor de los casos para los pacientes con datos faltantes y aquellos que se perdieron durante el seguimiento.
Limitaciones:
- 528 pacientes fueron elegibles pero no se inscribieron en este ensayo. Esto hace que el ensayo sea una muestra de conveniencia en lugar de una muestra consecutiva.
- El resultado primario fue un resultado compuesto de relevancia desigual.
- El análisis de biomarcadores es un resultado orientado a la enfermedad.
- El seguimiento a los 6 meses se realizó por teléfono y está sujeto a sesgo de recuerdo.
- Como la mayoría de los ensayos sobre vitamina C en la sepsis, hay muchos análisis de subgrupos. Cuantos más puntos finales se investiguen, mayor será la posibilidad de descubrir algo simplemente por casualidad. A menudo nos referimos a esto como dragado de datos.
- No se recopilaron los patógenos específicos que causan la sepsis ni la idoneidad de la terapia antimicrobiana.
- No se identificaron pacientes con dificultad respiratoria, por lo que aún no está claro si este subgrupo tuvo una respuesta diferente a la vitamina C.
- La población de pacientes de este estudio proviene principalmente de países de altos ingresos. Esta población difiere sustancialmente de los países de ingresos bajos/medianos.
Discusión:
Dentro de los números :
- La muerte se observó con mayor frecuencia en el grupo de vitamina C en dosis altas que en el grupo de placebo, y el número necesario para causar daño en este estudio fue 16. Los críticos sin duda señalarán los métodos y criticarán el uso de la monoterapia con vitamina C y la ausencia de tiamina y corticosteroides. Cabe mencionar que los pacientes recibieron vitamina C dentro de las 4 horas posteriores a la aleatorización, en comparación con las 6 horas en el ensayo CITRIS-ALI. Además, los investigadores buscaban una diferencia absoluta entre grupos del 10%. Esta es una gran diferencia. Cuanto mayor sea la diferencia, más difícil será demostrar un beneficio.
- En los subgrupos de pacientes con COVID, hubo una tendencia hacia los beneficios de la terapia con vitamina C. Este hallazgo puede ser ruido estadístico, pero es digno de mención y, como mínimo, genera hipótesis.
- Sólo 1 de 8 ensayos clínicos publicados en los últimos tres años que evaluaron la utilidad de altas dosis de vitamina C en pacientes sépticos mostraron una mejora en la mortalidad. Seis de ocho no demostraron diferencias y este ensayo mostró un aumento de la mortalidad.
Resultados compuestos
- Los investigadores utilizaron un compuesto para el resultado primario. Los resultados compuestos reducen el tamaño de inscripción necesario para impulsar un estudio de manera adecuada. Sin embargo, los investigadores suelen agrupar resultados de diferente importancia clínica. Además, el resultado suele depender de un componente sobre los demás. Por ejemplo, en este estudio, el resultado compuesto estuvo determinado por la cantidad de pacientes que murieron. Además, a menudo no todos los componentes tienen la misma importancia clínica. Por ejemplo, la muerte es un resultado clínicamente más relevante que la disfunción orgánica.
Análisis de subgrupos
- El análisis de subgrupos es una ocurrencia común en los ensayos clínicos. Sin embargo, los ensayos clínicos tienen el poder para evaluar el resultado primario y no los hallazgos del análisis de subgrupos. Por lo tanto, el análisis de subgrupos puede proporcionar datos de interés. Sin embargo, la información recopilada es puramente generadora de hipótesis y posiblemente sea el foco de estudios posteriores. (Burke 2015)
- El análisis de subgrupos puede dar lugar a "falsos positivos debido a comparaciones múltiples, falsos negativos debido a un poder estadístico inadecuado y una capacidad limitada para informar decisiones de tratamiento individuales porque los pacientes tienen múltiples características que varían simultáneamente". (Burke 2015)
Conclusiones de los autores: "En adultos con sepsis que recibieron terapia vasopresora en la UCI, aquellos que recibieron vitamina C intravenosa tuvieron un mayor riesgo de muerte o disfunción orgánica persistente a los 28 días que aquellos que recibieron placebo".
Conclusión clínica:
Este ensayo clínico amplio y de alta calidad asesta otro golpe, y esperemos que definitivo, a la vitamina C. Según la abrumadora preponderancia de evidencia de alta calidad, no parece haber ningún papel para la vitamina C en la sepsis.
Para obtener más información sobre este tema, consulte:
- St. Emelyn's: vitamina C y sepsis (nuevamente).
- SGEM: TODO MI LOVIT, LA VITAMINA C NO FUNCIONARÁ PARA TI
- First10EM: Resumen de investigaciones (agosto de 2022)
- La conclusión: el juicio de Lovit
Referencias:
- Amrein K, Oudemans-van Straaten HM, Berger MM. Terapia vitamínica en pacientes críticos: centrarse en la tiamina, la vitamina C y la vitamina D. Intensive Care Med 2018;44:1940-4. PMID: 29520660
- Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hidrocortisona, vitamina C y tiamina para el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico: un estudio retrospectivo antes y después. Cofre 2017; 151:1229-38. PMID: 27940189
- Fujii T, Salanti G, Belletti A, et al. Efecto de la vitamina C, los glucocorticoides y la vitamina B1 como complemento sobre la mortalidad a largo plazo en adultos con sepsis o shock séptico: una revisión sistemática y un metanálisis en red de componentes. Medicina de Cuidados Intensivos 2022;48:16-24. PMID: 34750650
- Sevransky JE, Rothman RE, Hager DN, et al. Efecto de la vitamina C, tiamina e hidrocortisona en los días sin ventilador ni vasopresores en pacientes con sepsis: el ensayo clínico aleatorizado VICTAS. JAMA 2021;325:742-50. PMID: 33620405
- Fowler AA III, Truwit JD, Hite RD y col. Efecto de la infusión de vitamina C sobre la insuficiencia orgánica y los biomarcadores de inflamación y lesión vascular en pacientes con sepsis e insuficiencia respiratoria aguda grave: el ensayo clínico aleatorizado CITRIS-ALI. JAMA 2019;322:1261-70. PMID: 31573637
- Fowler AA III, Syed AA, Knowlson S, et al. Ensayo de seguridad de fase I del ácido ascórbico intravenoso en pacientes con sepsis grave. J Transl Med 2014;12:32. PMID: 24484547
- Burke JF, Sussman JB, Kent DM, Hayward RA. Tres reglas simples para garantizar análisis de subgrupos razonablemente creíbles. BMJ. 2015;351:h5651. PMID: 26537915
Publicación invitada por:
Wilson Smith, MD
PGY-3, residente de medicina de emergencia
Hospital Vassar Brothers, Poughkeepsie, Nueva York
Gorjeo: @WTSmithMD
Marco Propersi, DO FAAEM
Vicepresidente, Medicina de Emergencia
Hospital Vassar Brothers, Poughkeepsie, Nueva York
Gorjeo: @marco_propersi
Revisión posterior por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )
La publicación El ensayo LOVIT: naranja triturada apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .