Ensayo de tratamiento corto para la neumonía: tratamiento con antibióticos durante 3 días frente a 8 días

Fondo:

En 2019, la Organización Mundial de la Salud incluyó la “resistencia a los antimicrobianos” como una de las 10 principales amenazas para la salud mundial. Esto se repitió en un documento de 2021. [ OMS 2019 , OMS 2021 ] La enseñanza médica clásica sobre la terapia antimicrobiana impulsó ciclos de tratamiento más prolongados. Existía el mito común de que la interrupción prematura o la prescripción de un tratamiento corto con antibióticos podía seleccionar patógenos más virulentos, volviendo a exacerbar e intensificar la enfermedad y acelerar el desarrollo de resistencia a los antibióticos. Sin embargo, la gestión microbiana es de suma importancia y debemos adoptar ciclos más cortos de antibióticos cuando sea clínicamente apropiado.

Las directrices actuales de EE. UU. recomiendan no menos de cinco días de terapia con antibióticos para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC). [ Metlay 2019 , Woodhead 2011 ] Si bien las directrices europeas recomiendan la terapia con antibióticos durante no más de 8 días. [ Yi 2018 ] A pesar de estas recomendaciones, un estudio nacional de EE. UU. de más de 150 000 pacientes con NAC no complicada encontró que la duración media de la terapia con antibióticos fue de poco menos de 10 días y más del 70 % de los pacientes recibieron un tratamiento superior a las pautas recomendadas.

Debemos resaltar que las guías clínicas son herramientas y no reglas. Sin embargo, la prescripción excesiva de antibióticos es extraordinaria, especialmente a la luz de la creciente resistencia microbiana y la percepción de una mayor conciencia a medida que los grupos de trabajo de gestión microbiana se han vuelto comunes en muchas instituciones.

Artículo : Dinh A et al. Interrupción del tratamiento con β-lactámicos después de 3 días para pacientes con neumonía adquirida en la comunidad en salas de cuidados no críticos (PTC): un ensayo de no inferioridad, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Lanceta 2021. PMID: 33773631

Pregunta clínica: ¿Un ciclo de terapia con β-lactámicos de 3 días “no es peor” que un ciclo de 8 días para pacientes ingresados ​​con NAC que no están críticamente enfermos?

Que hicieron:

• Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de no inferioridad que compara 3 días de tratamiento con β-lactámicos con 8 días de tratamiento con β-lactámicos en pacientes no ingresados ​​en la UCI con NAC
• Pacientes adultos aleatorizados (≥ 18 años) ingresados ​​en el hospital con NAC después de 3 días de tratamiento con β-lactámicos intravenosos u orales
  • • • Pacientes excluidos ingresados ​​en UCI
      • Los pacientes debían cumplir criterios de estabilidad clínica preespecificados.
      • Pacientes aleatorizados (1:1):
        • 5 días adicionales de placebo VO tres veces al día
        • 5 días adicionales de amoxicilina 1 g más clavulanato 125 VO tres veces al día

Inclusión:

• Pacientes adultos (≥18 años)
• NAC moderadamente grave (no en UCI)
• Tratado con terapia con β-lactámicos intravenosos u orales según las directrices europeas.
  • • • Amoxicilina más clavulanato O
      • Cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima)
• Mejoría clínica después de 72 h de tratamiento definida por la presencia de TODOS los criterios de estabilidad
  • • • Temperatura de apirexia < 37,8 ℃
      • Frecuencia cardíaca < 100 BPM
      • Frecuencia respiratoria < 100 24 BPM
      • Saturación de oxigenación arterial ≥ 90%
      • Presión arterial sistólica ≥ 90 mm Hg
      • Estado mental normal

Exclusión:

• Signos de NAC grave o complicada
  • • • Absceso
      • Derrame pleural masivo
      • Infección respiratoria crónica grave
• Inmunosupresión
• Neumonía asociada a la atención sanitaria
• Cualquier otra infección concomitante que requiera tratamiento con antibióticos.
• Legionelosis sospechada o confirmada
• Infección por organismo intracelular.

Resultados:

• Primario: Curación a los 15 días del inicio del tratamiento antibiótico definido por:
  • Temperatura de apirexia < 37,8 ℃
  • Resolución del cuadro clínico:
    • • frecuencia o gravedad de la tos
      • producción de esputo
      • SOLLOZO
      • crepitantes
  • Ningún tratamiento antibiótico adicional para NAC o cualquier otro motivo desde la última visita de seguimiento
• Secundario:
  • • • Curación a los 30 días.
      • Mortalidad por cualquier causa
      • Frecuencia y gravedad de los eventos adversos.
      • Síntomas y calidad de vida evaluados mediante la puntuación de neumonía adquirida en la comunidad.
        • Evaluado en los días: 0, 3, 8, 15 y 30
      • Duración de la estancia hospitalaria evaluada el día 15
      • Tiempo de recuperación el día 30.
      • Cumplimiento evaluado el día 15 agregado post hoc en todos los pacientes curados el día 15

Resultados:

• 706 pacientes evaluados para determinar su elegibilidad
• 396 excluidos
  • • • 122 no estaban clínicamente estables
      • 80 tenían neumonía grave o complicada
      • 80 tenían aclaramiento renal < 30 ml/min
      • 23 fueron alterados
      • 22 estaban bajo tutela legal
      • 22 estaban sin hogar o no tenían cobertura sanitaria
      • 6 estaban embarazadas o amamantando
      • 41 disminuyen la participación
• 310 pacientes asignados al azar a un grupo de placebo o un grupo de β-lactámicos
• Los pacientes fueron similares en ambos grupos.

Resultados críticos:

• Análisis ITT del día 15:
  • • • 117 de 152 (77%) de los pacientes en el grupo de β-lactámicos de 3 días (placebo) se curaron
      • 102 de 151 (68%) de los pacientes en el grupo de β-lactámicos de 8 días se curaron
      • La diferencia fue del 9,42 % (IC del 95 %: -0,38 – 20,04), lo que indica NO INFERIORIDAD.
• Análisis por protocolo el día 15:
  • • • 113 de 145 (78%) de los pacientes en el grupo de β-lactámicos de 3 días (placebo) se curaron
      • 100 de 146 (68%) de los pacientes en el grupo de β-lactámico de 8 días se curaron
      • La diferencia fue del 9,44 % (IC del 95 %: -0,15 – 20,34), lo que indica NO INFERIORIDAD
• Análisis de subgrupos: el límite inferior del IC del 95 % de la diferencia entre grupos estuvo por encima del margen del -10 % en todos los subgrupos excepto:
  • • • Subgrupo por protocolo para pacientes <65 años
      • Subgrupo por protocolo para pacientes con puntuación PSI > 91
• Análisis ITT del día 30:
  • • • 109 de 152 (72%) de los pacientes en el grupo de β-lactámicos de 3 días (placebo) se curaron
      • 109 de 151 (72%) de los pacientes en el grupo de β-lactámicos de 8 días se curaron
      • La diferencia fue -0,47 % (IC del 95 %: -11,15 – 9,98)
• No hay diferencia en la tasa de mortalidad
• No hay diferencias en los acontecimientos adversos
• No hay diferencia en la duración de la estancia hospitalaria
• No hay diferencia en el tiempo medio de recuperación

Fortalezas:

• Intentos de abordar un dilema sanitario importante: reducir el uso de antibióticos para una NAC
• El diseño de estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado aumenta la validez externa
• Los resultados primarios y secundarios estuvieron orientados al paciente.
• Los criterios de inclusión fueron bastante amplios y fácilmente aplicables a la práctica clínica del mundo real.
• Las características de los pacientes y la gravedad de la enfermedad fueron similares en ambos grupos.
• Protocolo sólido de aleatorización y cegamiento.
• Alta adherencia al protocolo en ambos grupos.
• Se realizaron análisis por intención de tratar y por protocolo.

Limitaciones:

• Pequeño ensayo de 310 pacientes.
• 310 pacientes en 16 sitios durante 5 años o < 4 pacientes por año por sitio
  • • • Número pequeño para una enfermedad relativamente común
      • Probablemente una muestra de conveniencia
• Un solo país (Francia) donde las tasas de resistencia microbiana y las características a nivel de paciente pueden diferir de la población de práctica médica individual
• Las directrices de tratamiento europeas utilizadas en el estudio difieren de las de EE. UU.
• El cumplimiento no está claro
  • • • Es posible que los pacientes no hayan tomado la terapia de remanente, ya sea placebo o antibióticos, porque se sintieron mejor al inclinarse hacia el placebo.
• La estratificación del grupo es el resultado de un análisis post hoc.
• Población específica de pacientes no ingresados ​​en UCI que mejoraron después de 3 días de monoterapia con β-lactámicos
  • • • Los autores afirman que creen que los resultados podrían aplicarse a regímenes antibióticos duales en los EE. UU. sin mencionar cómo llegaron a esta creencia.
• Ningún intento de identificar patógenos.
• No lograron la tasa de curación del 90 % que buscaban y, por lo tanto, no tuvieron suficiente poder estadístico.
• No se requirieron los biomarcadores PCR y procalcitonina que pueden usarse para guiar el tratamiento.
• Definición requerida Radiografía de tórax y a los médicos se les permitió ordenar una tomografía computarizada si había incertidumbre en el diagnóstico, pero no se registró el número de pacientes a los que se les realizó una tomografía computarizada en cada grupo.

Discusión:

• En general, aplaudimos a los autores por abordar una crisis de salud global de importancia crítica con potencial para aplicaciones en el mundo real.
• Encontramos que las características de los pacientes son similares a las de la práctica clínica real.
• Deseábamos ver más información sobre signos vitales y oxigenoterapia.
  • • • El 39% de los pacientes estaban en tratamiento con oxigenoterapia al momento del ingreso.
      • Pero no toda la oxigenoterapia es igual
• La utilidad del análisis microbiano en la NAC es controvertida y, aunque no es un requisito, al 85% de los pacientes se les realizó algún análisis microbiano no especificado.
  • • • Sólo el 12% de las muestras fueron positivas, cifra muy inferior a la tasa habitual citada del 30-40%. [ García-Vázquez 2004 ]
      • Esto genera preocupación sobre la incidencia de NAC entre los pacientes de este estudio.
• Se permitieron tomografías computarizadas si había incertidumbre diagnóstica pero no se registró el número de exploraciones
  • • • El proceso de aleatorización puede haber hecho que esto sea discutible si hay un número igual en cada grupo, pero no podemos estar seguros.
• En general, desaprobamos el análisis post hoc. Sin embargo, en este artículo, donde el grupo de placebo (3 días de terapia con β-lactámicos) no fue inferior al grupo de tratamiento habitual (8 días de β-lactámicos), el análisis post hoc parece razonable para determinar si hay un subgrupo en el que 3 Los días de tratamiento con β-lactámicos fueron inferiores.
• Los autores proyectaron una tasa de curación del 90% pero solo lograron aproximadamente el 70%.
  • • • Si los 3 días de terapia con β-lactámicos realmente no son inferiores a 8 días de terapia con β-lactámicos, utilizando una tasa de curación real de poco menos del 70% se necesitarían más de 700 pacientes.
      • La falta de resolución o mejora de los síntomas fue la razón principal de la falta de curación en ambos grupos.
        • Entre estos pacientes, el 17% necesitó antibióticos adicionales en el grupo de placebo, mientras que solo el 4% necesitó antibióticos adicionales en el grupo de β-lactámico de 8 días.
• En última instancia, no creemos que este cambio en la práctica del tratamiento esté listo para el horario de máxima audiencia.
• En general, refuerza la importancia de la gestión microbiana y el valor de limitar el tratamiento a cinco días o menos cuando sea clínicamente apropiado.
• En medicina de emergencia, esto se trataría principalmente de pacientes dados de alta, ya que no tenemos control de las prácticas de prescripción en pacientes hospitalizados. En estos casos, la tecnología puede impulsar el cambio. A menudo encuentro que la forma más fácil de cambiar los patrones de prescripción personal es agregar (o restar) medicamentos a favoritos en el EMR con el rango de fechas preespecificado.

Conclusión de los autores: “Entre los pacientes ingresados ​​en el hospital con neumonía adquirida en la comunidad que cumplían con los criterios de estabilidad clínica, suspender el tratamiento con β-lactámicos después de tres días no fue inferior a 8 días de tratamiento. Estos hallazgos podrían permitir una reducción sustancial del consumo de antibióticos”.

Conclusión clínica:

Los autores encontraron que tres días de terapia con β-lactámicos no fueron inferiores a 8 días de terapia con β-lactámicos en el tratamiento de pacientes seleccionados con NAC que no fueron admitidos en la UCI. Sin embargo, creemos que se necesitan grandes ensayos multinacionales antes de instituir cambios importantes en la práctica.

Referencias:

1. Diez cuestiones de salud que la OMS abordará este año. Quien.int. https://www.who.int/news-room/spotlight/ten-threats-to-global-health-in-2019. Publicado en 2019. Consultado el 15 de abril de 2021. [El enlace está aquí]
2. Diez problemas de salud mundial a seguir en 2021. Who.int. https://www.who.int/news-room/spotlight/10-global-health-issues-to-track-in-2021. Publicado en 2021. Consultado el 15 de abril de 2021. [El enlace está aquí]
3. Metlay JP et al. Diagnóstico y tratamiento de adultos con neumonía adquirida en la comunidad. Una guía oficial de práctica clínica de la Sociedad Torácica Estadounidense y la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas. Am J Respir Crit Care Med 2019. PMID: 31573350
4. Woodhead M et al. Directrices para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio inferior en adultos: versión completa. Clin Microbiol Infect 2011. PMID: 21951385
5. YiSH et al. Duración del uso de antibióticos entre adultos con neumonía adquirida en la comunidad no complicada que requiere hospitalización en los Estados Unidos. Clin Infect Dis 2018. PMID: 29126268
6. García-Vázquez ME et al. Evaluación de la utilidad del cultivo de esputo para el diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad mediante el sistema de puntuación predictiva PORT. Intern Med de Archivos 2004. PMID: 15364677
7. Swaminathan A. Omadaciclina, el NEJM y los estudios de no inferioridad – REBEL EM – Blog de medicina de emergencia. REBEL EM – Blog de Medicina de Emergencia. https://rebelem.com/omadacycline-the-nejm-and-non-inferiority-studies/ . Publicado en 2019. Consultado el 22 de abril de 2021.

Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie ) y Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

La publicación Ensayo de tratamiento corto para la neumonía: tratamiento con antibióticos durante 3 días frente a 8 días apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .