El ensayo RECOVERY: tocilizumab

Marco Torres on 02/12/2021

Antecedentes: La publicación de los resultados del ensayo RECOVERY sobre dexametasona cambió las reglas del juego: el fármaco tuvo una clara reducción de la mortalidad en pacientes que requerían oxígeno. Desde entonces, hemos tenido poco que celebrar en términos de terapéutica en aquellos con enfermedad de moderada a grave. Los efectos beneficiosos de los corticosteroides en pacientes con COVID-19 con daño pulmonar hipóxico sugieren que otros agentes inmunomoduladores más específicos pueden proporcionar mejoras adicionales orientadas al paciente.

Ingrese Tocilizumab. Este es un anticuerpo monoclonal recombinante anti-receptor de IL6 que inhibe la unión de IL-6 a receptores que señalan inflamación. Los resultados de tocilizumab en ensayos aleatorios hasta ahora han mostrado resultados mixtos en cuanto a beneficio. Muchos de los ensayos que no mostraron beneficios fueron más pequeños ; sin embargo, el ensayo más grande REMAP-CAP [2] sí informó beneficios en pacientes que requerían soporte orgánico. Es evidente que se necesitan más datos para guiar a los médicos.

Artículo: Grupo Colaborativo RECUPERACIÓN. Tocilizumab en pacientes ingresados en el hospital con COVID-19 (RECOVERY): resultados preliminares de un ensayo de plataforma abierto, controlado y aleatorizado. medRxiv Preprint 2021 [ El enlace está AQUÍ ]

Pregunta clínica: ¿La adición de tocilizumab a la atención habitual en pacientes adultos hospitalizados con hipoxia y evidencia de inflamación sistémica mejora la mortalidad a los 28 días en comparación con la atención habitual sola?

Que hicieron:

Ensayo de plataforma, aleatorizado, controlado y abierto
RECUPERACIÓN: La evaluación aleatoria de la terapia COVID-19 evalúa varios tratamientos en pacientes hospitalizados con COVID-19 en el Reino Unido
Este es un ensayo adaptativo que prueba diferentes opciones de tratamiento frente a la atención habitual sola para ver si marca una diferencia en los resultados orientados al paciente. Una vez completado, el estudio pasa al siguiente tratamiento. En este caso, tocilizumab se convirtió en una opción…
Aleatorizado en proporción 1:1 a:
- Atención estándar habitual sola
- tocilizumab
  - IV durante 60 min + atención estándar habitual
  - >90 kg = 800 mg
  - >65 kg y ≤90 kg = 600 mg
  - >40 kg y ≤65 kg = 400 mg
  - ≤40 kg = 8 mg/kg
  - La ^segunda dosis podría administrarse entre 12 y 24 horas después si la condición del paciente no hubiera mejorado.

Resultados:

Primaria: mortalidad a los 28 días
Secundario:
- Es hora de ser dado de alta con vida del hospital
- Entre los pacientes que no recibieron ventilación mecánica invasiva, recibieron ventilación mecánica invasiva (incluida ECMO) y fallecieron.
- Tiempo hasta el cese exitoso de la ventilación mecánica invasiva (definido como el cese de la ventilación mecánica invasiva dentro de los 28 días y la supervivencia hasta ellos)
- Uso de diálisis renal o hemofiltración.
Seguridad:
- Mortalidad por causa específica
- Disritmia cardíaca mayor

Inclusión:

Pacientes adultos ≥18 años de edad
Infección por SARS-CoV-2 clínicamente sospechada o confirmada
Hipoxia: O2 sat <92% en aire ambiente o que requiere terapia con O2
Evidencia de inflamación sistémica: PCR ≥75 mg/L

Exclusión:

Hipersensibilidad al tocilizumab
Evidencia de infección tuberculosa activa.
Evidencia clara de infección bacteriana, fúngica, viral u otra infección activa (además de COVID-19)

Resultados:

4.116 adultos incluidos en la evaluación de tocilizumab
- 562 (14%) estaban recibiendo ventilación mecánica invasiva
- 1686 (41%) estaban recibiendo asistencia respiratoria no invasiva (HFNC, BPAP/CPAP)
- 1.868 (45%) no recibían ningún otro soporte respiratorio que no fuera oxígeno.
Número de días desde el inicio de los síntomas ≈9d
3385 (82%) de los pacientes estaban recibiendo corticosteroides sistémicos en el momento de la aleatorización.

- Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos preespecificados

Se observó un claro beneficio adicional en la mortalidad en aquellos que recibieron corticosteroides sistémicos (27% frente a 33%; riesgo relativo 0,80; IC del 95%: 0,70 a 0,90).
Este beneficio en la mortalidad no se observó en la monoterapia con tocilizumab (es decir, en aquellos que no recibieron esteroides).

Hemodiálisis o Hemofiltración:
- Atención habitual sola: 7%
- Tocilizumab: 5%
- Ratio de riesgo 0,75; IC del 95%: 0,59 a 0,96; p = 0,02
No hay aumento en la mortalidad por causas específicas por otras infecciones, ni tampoco diferencias en la frecuencia de nuevas arritmias cardíacas.

Fortalezas:

El mayor ECA sobre el uso de tocilizumab + atención habitual versus atención habitual sola
Combinación probada de corticosteroides (atención estándar en este momento) con tocilizumab
Pacientes incluidos que requieren varios niveles de soporte respiratorio (O2 simple hasta ventilación mecánica invasiva)
Ni los financiadores del estudio ni Roche Products Ltd tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de los datos, la interpretación de los datos o la redacción del manuscrito.
Otros tratamientos para COVID-19 fueron similares entre grupos
Los beneficios del resultado primario fueron consistentes en todos los grupos de pacientes preespecificados, lo que aumentó la validez de los resultados encontrados.

Limitaciones:

Para este informe preliminar, los resultados primarios están disponibles para el 92% de los pacientes aleatorizados.
Diseño abierto que podría afectar los resultados subjetivos; sin embargo, lo más probable es que no tenga un efecto importante sobre los resultados objetivos como la mortalidad.
Tocilizumab no estará disponible en todos los hospitales porque es caro y es posible que la producción no pueda satisfacer la demanda.
El 17% de los pacientes del grupo de tocilizumab no recibieron el fármaco y no se registraron los motivos de ello.
La estancia hospitalaria de muchos pacientes es >28 días y por lo tanto no tenemos resultados a largo plazo, pero hay un análisis planificado previamente a los 6 meses que proporcionará esta información.
No está claro si en pacientes con PCR <75 mg/l habría un beneficio con tocilizumab.

Discusión:

Los autores afirman que existen 7 ECA anteriores sobre el uso de tocilizumab para el tratamiento de COVID-19. Seis de ellos tuvieron menos de 100 muertes en cada ensayo, mientras que el ensayo REMAP-CAP reclutó a pacientes críticamente enfermos, de los cuales >99% requirió asistencia respiratoria no invasiva o ventilación mecánica invasiva. En conjunto, los ensayos no mostraron un beneficio significativo en la mortalidad (cociente de tasas de mortalidad 0,91; IC del 95%: 0,72 a 1,14). El ensayo RECOVERY tiene 3 veces más muertes que todos los ensayos anteriores combinados. La adición del ensayo RECOVERY muestra que tocilizumab se asocia con una reducción del 13 % en la mortalidad a los 28 días (tasa de mortalidad 0,87; IC del 95 %: 0,79 a 0,96; p = 0,005).

Sarilumab es otro antagonista de la IL-6 que no se estudió en este ensayo y en el ensayo REMAP-CAP solo lo recibieron 48 pacientes, por lo que no podemos sacar ninguna conclusión sobre este medicamento.
Tocilizumab cuesta alrededor de $2400 por infusión [ drogas.com ]
Flujo de trabajo potencial para pacientes admitidos con COVID-19:
- Paciente COVID-19 que requiere hospitalización + Requerimiento de O2 = Corticosteroides
- Paciente COVID-19 que requiere hospitalización + Requerimiento de O2 + PCR ≥75mg/L = Corticosteroides + Tocilizumab

Conclusión del autor: “En pacientes hospitalizados con COVID-19 con hipoxia e inflamación sistémica, tocilizumab mejoró la supervivencia y otros resultados clínicos. Estos beneficios se observaron independientemente del nivel de asistencia respiratoria y fueron adicionales a los beneficios de los corticosteroides sistémicos”.

Punto clínico para recordar: en pacientes hospitalizados con neumonía por COVID-19 que son hipóxicos (O2 sat <92 % en AR o que requieren terapia con O2) y tienen evidencia de inflamación sistémica (PCR ≥75 mg/L), tocilizumab, cuando se combina con corticosteroides, reduce la mortalidad. Además, existe una asociación con una mayor probabilidad de un alta hospitalaria exitosa y una menor probabilidad de requerir ventilación mecánica invasiva en comparación con la atención habitual sola. Tocilizumab + corticosteroides ahora debería ser la atención estándar, cuando esté disponible, en pacientes que cumplan con los criterios.

Referencias:

Grupo Colaborativo RECUPERACIÓN. Tocilizumab en pacientes ingresados en el hospital con COVID-19 (RECOVERY): resultados preliminares de un ensayo de plataforma aleatorizado, controlado y abierto. medRxiv Preprint 2021 [ El enlace está AQUÍ ]
Investigadores REMAP-CAP. Antagonistas del receptor de interleucina-6 en pacientes críticamente enfermos con COVID-19 – Informe preliminar. medRxiv 2021. [ El enlace está AQUÍ ]