El ensayo SAFER: CAP pediátrico – Amoxicilina 5 días frente a 10 días

Antecedentes: La evidencia que respalda el uso de un ciclo de 10 días de amoxicilina en dosis altas para tratar la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en pacientes pediátricos es débil. Además, la medicina tiende a utilizar ciclos más cortos de antibióticos cuando sea clínicamente apropiado. REBEL EM cubrió un artículo similar que comparaba un tratamiento de antibióticos de 3 días con 8 días en adultos hospitalizados con NAC [ el enlace está aquí ]. La resistencia a los antimicrobianos es una crisis de salud mundial y la administración de antibióticos es primordial. Este artículo intenta abordar un importante problema de salud pública en un área con evidencia mínima; la duración de los antibióticos en la NAC pediátrica.

Artículo: Pernica JM et al. Terapia antimicrobiana de corta duración para la neumonía pediátrica adquirida en la comunidad: el ensayo clínico aleatorizado SAFER. JAMA Pediatr 2021. PMID: 33683325

Pregunta clínica: ¿Un tratamiento de 5 días con dosis altas de amoxicilina no es inferior a un tratamiento de 10 días para el tratamiento de la NAC en niños que no requieren hospitalización?

Que hicieron:

• Terapia antimicrobiana de corta duración para infecciones respiratorias pediátricas (SAFER)
• Ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad, de grupos paralelos y de 2 centros que compara cinco días de dosis altas de amoxicilina seguidos de un ciclo de 5 días de placebo (grupo de intervención) versus cinco días de dosis altas de amoxicilina seguidos de una formulación diferente de dosis altas. amoxicilina (grupo de control)
• Realizado en Canadá
• Los participantes, cuidadores, evaluadores de resultados e investigadores del estudio estaban cegados a la asignación del tratamiento.

Ensayos de no inferioridad:

Los ensayos de no inferioridad [ cubiertos aquí en REBEL EM ] buscan determinar si un posible tratamiento experimental “no es mucho peor” que un tratamiento estándar hasta un umbral de no inferioridad predeterminado (7,5% en este artículo). Por lo tanto, un tratamiento experimental estadísticamente no inferior puede ser inferior pero no estadísticamente hasta que cruza el umbral. El umbral lo establecen los investigadores y requiere un equilibrio entre los posibles beneficios y daños del tratamiento estándar en comparación con los posibles beneficios y daños del tratamiento experimental.

Resultados:

• Resultado primario: Curación clínica en la visita de seguimiento a los 14 a 21 días definida por:
  • Mejora en los primeros cuatro días después de la inscripción, incluida la defervescencia
  • Mejoría de la disnea, sin taquipnea.
  • No más de un pico de fiebre desde el día 4 hasta la visita de seguimiento.
  • Falta de necesidad de antimicrobianos adicionales o ingreso al hospital debido a una enfermedad de las vías respiratorias inferiores persistente o progresiva antes de la visita de seguimiento.
• Resultados secundarios:
  • Cura clínica que no requiere intervención adicional
    • Mejora durante los primeros cuatro días después de la inscripción
    • Falta de antibióticos adicionales o ingreso al hospital.
    • Análisis estricto de PP
      • Se toman >80% de las dosis de antimicrobianos y no se toman antibióticos adicionales para las infecciones por neumonía.
      • Neumonía confirmada por radiología.
  • Número de días ausentes de la escuela
  • Número de días interrumpidos en el trabajo de los cuidadores
  • Número de días de reacciones adversas leves
  • Incidencia de reacciones graves.
  • Adherencia de los participantes
  • Recurrencia de enfermedad respiratoria bacteriana en el mes siguiente.

Inclusión:

• Niños de 6 meses a 10 años con CAP
• Lo suficientemente bien como para ser tratados como pacientes ambulatorios.
• Definición de PAC
  • Fiebre (temperatura axilar > 37,5 ℃, temperatura oral > 37,7 ℃, rectal 38 ℃) en las 48 horas previas a la presentación
  • Taquipnea, aumento del trabajo respiratorio o hallazgos auscultatorios compatibles con NAC
  • Hallazgos en la radiografía de tórax compatibles con CAP según el médico del servicio de urgencias
  • Diagnóstico primario de NAC por médico de urgencias

Exclusión:

• Neumonía atípica (empiema o neumonía necrotizante)
• Enfermedad pulmonar preexistente
• Cardiopatía congénita
• Historia de aspiración
• Neoplasma maligno
• Inmunodeficiencia
• disfunción renal
• Niños que recibieron > 24 horas de tratamiento con β-lactámicos en el momento de la presentación
• Niños que recibieron o > 5 días de terapia con β-lactámicos < 72 horas antes de la presentación
• Niños que recibieron cefalosporina o azitromicina intravenosa en el servicio de urgencias
• Niños que toman warfarina o tetraciclinas
• Sospecha de mononucleosis infecciosa.
• > 48 h de estancia hospitalaria en los dos meses anteriores
• Absceso pulmonar en los seis meses anteriores
• PAC en el mes anterior
• Alergia a la penicilina

Resultados:

• 5406 pacientes diagnosticados con neumonía durante el estudio
  • 1910 fueron excluidos
  • 3215 perdido
• 281 participantes reclutados
  • 29 pacientes perdidos durante el seguimiento
  • 252 tenían resultados documentados
  • 100 pacientes (71,4%) en el grupo de amoxicilina durante 5 días tuvieron neumonía confirmada por un radiólogo.
  • 108 pacientes (76,6%) en el grupo de amoxicilina durante 10 días tuvieron neumonía confirmada por un radiólogo.
  • El 63,5% de los niños examinados en el grupo de amoxicilina de 5 días dieron positivo para al menos un virus (no todos fueron examinados)
  • El 61,9% de los niños examinados en el grupo de amoxicilina de 10 días dieron positivo en al menos un virus (no todos fueron examinados)

• Resultado primario: curación clínica entre 14 y 21 días después de la inscripción
  • Análisis ITT: NO INFERIOR
    • 108/126 (85,7%) en el grupo de amoxicilina de 5 días
    • 106/126 (84,1%) en el grupo de amoxicilina de 10 días
    • DR: 0,023; 97,5 % CL: –0,016
  • Análisis PP: UMBRAL DE NO INFERIORIDAD CRUZADO
    • 101/114 (88,6%) en el grupo de amoxicilina de 5 días
    • 99/109 (90,8%) en el grupo de amoxicilina de 10 días
    • DR: –0,016; 97,5 % CL: –0,087
  • Análisis estricto de PP: UMBRAL DE NO INFERIORIDAD CRUZADO
    • 73/82 (89,0%) en el grupo de amoxicilina de 5 días
    • 74/83 (89,1%) en el grupo de amoxicilina de 10 días
    • DR: –0,011; 97,5 % CL: –0,096

• Resultado secundario: curación clínica que no requiere intervención adicional
  • Análisis ITT: NO INFERIOR
    • 116/124 (93,5%) en el grupo de amoxicilina de 5 días
    • 113/125 (90,4%) en el grupo de amoxicilina de 10 días
    • DR: 0,028; 97,5 % CL: –0,038
  • Análisis PP: NO INFERIOR
    • 107/112 (95,5%) en el grupo de amoxicilina de 5 días
    • 104/109 (95,4%) en el grupo de amoxicilina de 10 días
    • DR: –0,006; 97,5 % CL: –0,055
  • Análisis estricto de PP: NO INFERIOR
    • 76/80 (95,0%) en el grupo de amoxicilina de 5 días
    • 78/83 (94,0%) en el grupo de amoxicilina de 10 días
    • DR: –0,004; 97,5 % LC: –0,071

Fortalezas:

• Intenta abordar una cuestión clínica relevante: reducir el uso de antibióticos en niños diagnosticados con NAC que no requirieron hospitalización
• El diseño de estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado aumenta la validez interna
• Los resultados primarios y secundarios estuvieron orientados al paciente.
• Criterios de inclusión y exclusión aplicados a la práctica clínica del mundo real.
• Las características de los pacientes enumerados fueron similares en ambos grupos.
• Protocolo sólido de aleatorización y cegamiento.
• Alta adherencia al protocolo en ambos grupos.
• Se realizaron análisis por intención de tratar y por protocolo.
• Un estudio pragmático de urgencias se traduce en la práctica clínica
• La apariencia y el sabor del placebo y la amoxicilina durante los segundos 5 días fueron similares entre sí y diferentes a los de la amoxicilina utilizada durante los primeros 5 días de tratamiento para preservar el cegamiento en ambos grupos.

Limitaciones:

• Estudio canadiense en un solo país donde las tasas de resistencia a patógenos y antimicrobianos pueden diferir de la práctica individual
• Un pequeño ensayo de 281 pacientes, 29 de los cuales se perdieron durante el seguimiento
• Probablemente se omitió una muestra de conveniencia > 3200 pacientes para una posible inscripción aumenta el sesgo de selección
• >60% de los niños examinados en ambos grupos dieron positivo para al menos un virus
• Las medidas de mejora son subjetivas.
• No lograron la tasa de curación del 95% que buscaban y, por lo tanto, el estudio no tiene suficiente poder estadístico.
• Después del análisis de subgrupos se agregó “cura clínica que no requiere intervención adicional” (resultado secundario)
• No se pudo establecer definitivamente la neumonía bacteriana.
• Las pruebas de laboratorio eran opcionales.

Discusión

• El estudio utiliza apropiadamente el diseño de no inferioridad.
• El nuevo enfoque de tratamiento que se está investigando acorta el curso del tratamiento, lo que costaría menos para el paciente, tendría un perfil de efectos secundarios más bajo y, a escala global, una resistencia a los antimicrobianos potencialmente menor.
• Parece una comparación de cinco días de antibióticos con diez días de antibióticos en niños con neumonía viral.
  • La alta tasa de patógenos virales detectados (>60% de los pacientes a los que se les tomó una muestra) es congruente con otros estudios grandes en pacientes pediátricos hospitalizados con neumonía. (Jain et al.2015)
  • Cabe mencionar que otros estudios han encontrado tasas de coinfección bacteriana y viral tan bajas como el 7%. (Jain et al.2015)
  • ¿Importa la duración de la terapia con antibióticos en un grupo de pacientes donde la mayoría no se beneficiaría de los antibióticos?
  • En pocas palabras, ¿habrían mejorado estos pacientes con diez días, cinco días o cero días de antibióticos?
• El estudio no logró la tasa de curación del 95% que estimó para el resultado primario.
  • Las tasas de curación reales variaron entre 85% y 90% para los resultados primarios.
  • Si la terapia experimental realmente no es inferior a la terapia estándar, entonces se necesitaría un tamaño de muestra de 500 a 700 pacientes según la tasa de curación lograda.
• Los autores proporcionaron un análisis de intención de tratar y por protocolo.
  • El análisis ITT representa a los niños asignados al azar a una terapia particular, ya sea que cumplieran o no.
    • ITT refleja más la experiencia del mundo real.
  • El análisis por protocolo representa a los niños asignados al azar a una terapia particular y que cumplieron con el protocolo del estudio.
  • Para el resultado primario, la intención de tratar no fue estadísticamente inferior, pero por protocolo cruzó el umbral de no inferioridad preestablecido del 7,5 %.
  • El grupo de amoxicilina de 5 días representa más pacientes adherentes que el grupo de amoxicilina de 10 días (90,4% en 5 días frente a 86,4% en 10 días).
  • Además, el 76,6% del grupo de amoxicilina de 10 días tuvo neumonía confirmada por un radiólogo, mientras que solo el 71,4% del grupo de amoxicilina de 5 días tuvo neumonía confirmada por un radiólogo.
  • Por lo tanto, el grupo de amoxicilina durante 10 días tuvo potencialmente tasas más altas de neumonía y fue menos adherente a los antibióticos.
    • Subestima el beneficio de la terapia estándar, lo que lleva a una conclusión potencialmente falsa de no inferioridad.
    • El análisis por protocolo y el análisis estricto por protocolo cruzaron el umbral de no inferioridad
      • Los niños de estos grupos fueron más adherentes a la terapia.
      • Si 5 días de amoxicilina “no son peores” que 10 días, entonces el análisis de PP no debería cruzar el umbral.
• Los investigadores encontraron que el tratamiento de corta duración no fue estadísticamente inferior en PP, ITT y PP estricto con definiciones de curación clínica menos estrictas determinadas en el análisis de subgrupos post hoc.
  • La cura clínica que no requiere intervención adicional parece pragmática.
  • Es posible que se haya documentado que muchos niños fracasaron en el tratamiento y probablemente no habrían estado fuera del ensayo clínico.
  • Sin embargo, los tamaños de muestra no tenían el poder estadístico suficiente.
  • ¿Estos datos son un dragado?
• REBEL EM admite ciclos más cortos de antibióticos cuando sea clínicamente apropiado.
• Sin embargo, este artículo no proporciona evidencia suficiente para respaldar el cambio de práctica.
• Aún se necesitan ensayos más extensos.

Conclusión de los autores: “La terapia con antibióticos de corta duración parecía ser comparable a la atención estándar para el tratamiento de niños previamente sanos con NAC que no requerían hospitalización. Las guías de práctica clínica deberían considerar recomendar 5 días de amoxicilina para el tratamiento de la neumonía pediátrica de acuerdo con los principios de administración de antimicrobianos”.

Conclusión clínica: Los investigadores encontraron que la terapia con antibióticos de corta duración no fue inferior a la atención estándar en niños sanos con NAC que no requirieron hospitalización. Sin embargo, muchos niños tenían patógenos virales y es posible que hayan mejorado a pesar de los antibióticos y no gracias a ellos. Además, el estudio no tuvo suficiente poder estadístico y la no inferioridad estadísticamente significativa en los resultados secundarios resultó del análisis de subgrupos determinado post hoc. Por tanto, este artículo no proporciona evidencia suficiente para respaldar el cambio de la práctica clínica.

Referencias:

1. Propersi M. Ensayo de tratamiento corto para la neumonía: tratamiento con antibióticos durante 3 días frente a 8 días. Blog de REBEL EM, 3 de mayo de 2021. Disponible en: https://rebelem.com/the-pneumonia-short-treatment-trial-antibiotic-treatment-for-3-days-vs-8-days/ . Publicado en 2021. Consultado el 8 de junio de 2021.
2. Pernica JM, Harman S, Kam AJ, et al. Terapia antimicrobiana de corta duración para la neumonía pediátrica adquirida en la comunidad: el ensayo clínico aleatorizado SAFER. Pediatría JAMA . 2021;175(5):475-482. [El enlace está aquí]
3. Swaminathan A. Omadaciclina, el NEJM y los estudios de no inferioridad. REBEL EM – Blog de Medicina de Emergencia. Disponible en: https://rebelem.com/omadacycline-the-nejm-and-non-inferiority-studies/ . Publicado en 2019. Consultado el 8 de junio de 2021.
4. Jain S, Williams DJ, Arnold SR, et al. Neumonía adquirida en la comunidad que requiere hospitalización entre niños estadounidenses. N Inglés J Med . 2015;372(9):835-845. [ El enlace está aquí ]

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

El SGEM: SGEM#338 – ¿Están los niños con NAC sanos y salvos si se les trata con 5D en lugar de 10D de antibióticos?

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami ) y Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

La publicación El ensayo SAFER: CAP pediátrico - Amoxicilina 5 días frente a 10 días apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .