REBEL Cast Ep88: El ensayo MIDAS: midodrina versus placebo para la interrupción del presor

Antecedentes: el alta de la UCI a menudo se retrasa debido a la necesidad de vasopresores intravenosos para mantener los objetivos de presión arterial clínicamente indicados. En algunos pacientes sin deterioro de la oxigenación tisular, el uso de agentes orales podría facilitar el destete de los vasopresores intravenosos y conducir a un alta más temprana de la UCI. La midodrina es un agonista adrenérgico alfa1 oral que puede facilitar la liberación de vasopresores intravenosos. La evidencia de esto es en su mayoría observacional sin ensayos clínicos aleatorios (ver PulmCrit ).

REBEL Cast Episodio 88 – El ensayo MIDAS – Midodrina versus placebo para la interrupción del presor

Artículo: Santer P et al. Efecto de la midodrina versus placebo en el tiempo hasta la interrupción del vasopresor en pacientes con hipotensión persistente en la unidad de cuidados intensivos (MIDAS): un ensayo clínico aleatorizado internacional. Medicina de Cuidados Intensivos 2020. PMID: 32885276

Pregunta clínica: ¿La administración de midodrina acorta la duración de los requerimientos de vasopresores intravenosos en comparación con el placebo?

Que hicieron:

• Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
• 3 hospitales en EE. UU. y Australia
• Pacientes inscritos desde octubre de 2012 hasta junio de 2019.
• Aleatorizado en forma 1:1 para:
  • Midodrina 20 mg VO cada 8 horas
  • Placebo VO cada 8 horas (parecido en apariencia)
• Medicamentos del estudio administrados hasta que ocurriera cualquiera de las siguientes situaciones:
  • alta de la UCI
  • Empeoramiento de la hipotensión que requiere dosis altas de vasopresores (>100 mcg/min de fenilefrina, >8 mcg/min de norepinefrina o >60 mcg/min de metaraminol)
  • Requerimiento de epinefrina
  • Signos o síntomas de insuficiencia orgánica o hipoperfusión.
  • Eventos adversos relacionados con midodrina (es decir, reacción alérgica)
  • Muerte
• Si se cumplió el objetivo de PA durante al menos 24 horas sin vasopresores intravenosos, el fármaco del estudio podría suspenderse a discreción del equipo clínico siguiendo un protocolo de destete estandarizado.
  • Si la presión arterial del paciente era estable, la dosis diaria se reducía cada 1 o 2 días mediante un enfoque de destete gradual
  • 10 mg por vía oral cada 8 horas
  • 5 mg por vía oral cada 8 horas
  • Discontinuar

Resultados:

• Primario: interrupción del vasopresor (período de tiempo, medido en horas, desde el inicio del fármaco del estudio hasta la interrupción de los vasopresores intravenosos durante ≤24 horas)
• Secundario:
  • Tiempo hasta la preparación para el alta de la UCI
  • UCI y LOS hospitalarios
  • Tasa de reingreso en UCI
  • Tasas de eventos adversos
    • Hipertensión (PAS >160 mmHg o un aumento ≥20% del objetivo preespecificado establecido por el equipo principal)
    • Bradicardia (FC <40 BPM o una disminución ≥20% del objetivo preespecificado)
    • Taquiarritmias hemodinámicamente significativas (Caída de la PAS >20 mmHg)
    • Fallo orgánico de nueva aparición (oxigenación tisular inadecuada)
    • Insuficiencia hepática o renal

Inclusión:

• Pacientes adultos de ≥18 años
• Ingresado en UCI o unidad de alta dependencia
• No hay evidencia de oxigenación tisular inadecuada.
• hipotensión
• adecuadamente resucitado
• Causa reversible de hipotensión tratada.
• Requerir vasopresor intravenoso como agente único durante ≥24 horas
  • <100 mcg/min de fenilefrina
  • <8 mcg/min de noradrenalina
  • <60 mcg/min de metaraminol
• Los pacientes que recibieron dosis de vasopresor superiores a las tasas de infusión especificadas o más de un vasopresor durante las 24 horas anteriores a la aleatorización seguían siendo elegibles siempre que el criterio de necesidad de vasopresor intravenoso como agente único estuviera por debajo de los valores de corte especificados anteriormente.

Exclusión:

• Oxigenación tisular inadecuada (según el criterio clínico)
• Shock hipovolémico
• Hipotensión por insuficiencia suprarrenal.
• insuficiencia hepática
• Insuficiencia renal crónica (Cr >2 mg/dL)
• Cardiopatía orgánica grave (FEVI <30%)
• Retención urinaria aguda
• Feocromocitoma
• tirotoxicosis
• Bradicardia (FC <50 BPM)
• El embarazo
• Recibió midodrina antes de la inscripción.
• Alergia conocida a la midodrina
• Inscrito en otro ensayo
• No se pueden recibir medicamentos por vía enteral.

Resultados:

• 530 pacientes evaluados
  • 213 cumplieron con los criterios de elegibilidad
  • 136 pacientes aleatorizados
  • 132 pacientes incluidos en el análisis (intención de tratar modificada)
  • ≈65% de los pacientes fueron postoperatorios
  • Debido al largo período de reclutamiento, los autores estratificaron el análisis primario por centro de estudio y año de inscripción y no encontraron diferencias en el tiempo transcurrido hasta la interrupción del vasopresor.
  • Para abordar la posibilidad de una absorción gastrointestinal retrasada o alterada del fármaco del estudio debido a los analgésicos opioides, se evaluaron las dosis de opioides administradas durante las ^primeras 24 horas después del inicio del fármaco del estudio y no se encontraron diferencias entre los grupos.
• Tiempo medio hasta la interrupción del vasopresor (resultado primario):
  • Midodrina: 23,5 h (rango de 10 a 54)
  • Placebo: 22,5 h (rango de 10,4 a 40)
  • Diferencia 1 hora; IC del 95 %: 10,4 a 12,3 h; p = 0,62
• En 31 pacientes (23,5%) que recibieron analgesia epidural, el tiempo hasta la interrupción del vasopresor fue significativamente más corto con midodrina frente a placebo.
  • Diferencia de -18,4 h; IC del 95 %: -33,5 a -3,3 h
  • TIR 0,53; IC del 95%: 0,28 a 0,99; p = 0,045
• No hubo diferencias en el tiempo hasta la preparación para el alta de la UCI (5 horas frente a 5 horas), la estancia en la UCI (6 días frente a 6 días), la estancia en el hospital (11 días frente a 14 días) o las tasas de reingreso en la UCI (1 punto frente a 3 puntos)
• La bradicardia ocurrió con mayor frecuencia después de la administración de midodrina:
  • Midodrina: 5 puntos (7,6%)
  • Placebo: 0 puntos (0%)
  • P = 0,02

Fortalezas:

• ^1er ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre este tema
• El diseño multicéntrico y los amplios criterios de elegibilidad incluyeron un amplio espectro de pacientes críticamente enfermos, lo que aumenta la generalización de los resultados.
• Los equipos clínicos, el personal del estudio y los participantes estaban cegados a la asignación del tratamiento.
• Se utilizó un análisis de intención de tratar modificado para incluir a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio.
• No faltan datos para el análisis del criterio de valoración principal
• Las características iniciales de las puntuaciones APACHE II, la indicación de ingreso en la UCI y las dosis de vasopresores fueron similares entre los grupos

Limitaciones:

• Los eventos adversos se recopilaron diariamente de los registros médicos, lo que muy probablemente no informa estos eventos si no se incluyeron en el cuadro.
• Muestra de conveniencia: durante 6 años y medio, solo se evaluó la elegibilidad de 530 pacientes de 3 centros. No se contactó a 34 pacientes y 37 se negaron a participar.
• Un pequeño número de pacientes conduce a un IC muy amplio
• Resultado no centrado en el paciente
• Sesgo de selección: larga lista de exclusión y exclusión de pacientes que ya reciben midodrina
• Falta de análisis de subgrupos preespecificados que no permiten sacar conclusiones sobre los pacientes que reciben analgesia epidural.
• No se incluyeron países de bajos ingresos en el ensayo.

Discusión:

• Se necesitó un tamaño de muestra de 50 pacientes por grupo para detectar una diferencia de 6 horas en el tiempo hasta la interrupción del vasopresor entre los grupos. El tamaño del efecto esperado se basó en datos observacionales.
• La modificación significativa del efecto de midodrina frente a placebo en pacientes que utilizan analgesia epidural:
  • Análisis post-hoc y exploratorio. El estudio no cuenta con la potencia necesaria para este resultado y solo genera hipótesis.
  • La analgesia epidural produce vasoplejía neural, resultante de la dilatación tanto de la resistencia como de la capacitancia de los vasos en comparación con la sepsis, que es multifactorial.

Conclusión del autor: "La midodrina no aceleró la liberación de vasopresores intravenosos y no fue eficaz para el tratamiento de la hipotensión en pacientes críticos".

Punto clínico para recordar: la midodrina no redujo el tiempo hasta la interrupción de los vasopresores intravenosos en pacientes críticamente enfermos con hipotensión persistente. La falta de eficacia combinada con una mayor tasa de bradicardia no respalda el uso rutinario de midodrina para acelerar la liberación de vasopresores intravenosos en la UCI.

Revisión por pares expertos realizada por Frank Lodeserto, MD (Twitter: @FrankLodeserto )

Intensivista pediátrica y de adultos
Centro Médico Geisinger

Bueno, el ensayo MIDAS ciertamente no ayudó a que Midodrine se convirtiera en la droga dorada de la UCI, pero antes de descartar su uso, permítanme darles mi granito de arena. Mi primer problema con el ensayo es la población de pacientes en la que se utilizó Midodrine. La mayoría de estos pacientes eran pacientes postoperatorios sin shock hipovolémico, de los cuales se puede suponer que tuvieron efectos vasodilatadores temporales de los anestésicos que generalmente desaparecen en aproximadamente 24 horas. Esto puede haber llevado a que los resultados mostraran que la midodrina no mostró diferencias frente al placebo en la retirada del soporte vasopresor. La otra pregunta es qué significan realmente 8 mcg/min de norepinefrina o 100 mcg/min de fenilefrina, ya que no sabemos el peso de estos pacientes. Como intensivista pediátrico y de adultos, ¿8 mcg/min son muy diferentes en una persona de 100 kg (dosis baja) que en una persona de 40 kg (dosis moderada)?

Dejando a un lado estas cuestiones, quiero asegurarme de tener muy claro que nunca usaría Midodrine en un paciente al comienzo de su período de reanimación. Por ejemplo, si está tratando a un paciente con sepsis o shock séptico y le ha administrado antibióticos de amplio espectro y/u obtenido un control adecuado de la fuente, le ha administrado la cantidad correcta de líquidos y el paciente permanece hipotenso, entonces no dude en comenzar con vasopresores. . El uso de Midodrine no debe usarse temprano para evitar un traslado o ingreso a la UCI, ya que esto no es seguro y no es la función correcta de este medicamento. Esto puede conducir a una práctica insegura y a una terapia incorrecta para su paciente.

Entonces, ¿dónde lo uso? Bueno, ahora realmente estamos entrando en una zona libre de evidencia y no puedo decir que tenga los datos que me respalden, pero de todos modos les daré mi opinión no basada en evidencia. Utilizo Midodrine una vez que sé que mi paciente ha mejorado y no hay evidencia de hipoperfusión de órganos terminales; sin embargo, todavía está estancado con una dosis muy baja de norepinferina ( < 0,05 mcg/kg/min +/- 0,02). Mi paciente está bien, generalmente está extubado, tal vez incluso esté tolerando una dieta, pero cada vez que apagamos sus vasopresores tiene una PAM baja con una presión de pulso generalmente amplia que indica vasoplejía persistente. Ahora bien, aquí está la gran advertencia: a pesar de esta PAM baja y vasoplejía, mi paciente está "bien" y sólo estoy usando vasopresores para hacer que los números (PAM) en el monitor sean bonitos (es decir, PAM 65 mm Hg). Este paciente ha demostrado que tolera bien esta PAM baja y puede tolerar una PAM baja en la UCI porque nos ha demostrado a mí y al personal de enfermería que está bien con esta PAM baja (por ejemplo, 50 mm Hg). Sin embargo, será difícil convencer a mis colegas hospitalistas de que acepten a mi paciente en las salas generales con una PAM ~ 50 mm Hg sin que se llame inmediatamente a un TRR. Por lo tanto, comenzaré con Midodrine con la esperanza de que temporalmente se jacte de sus números (MAP) con el objetivo de descontinuar eventualmente la midodrina antes de que sean dados de alta.

Mi proceso de pensamiento es que mi paciente ha mejorado dramáticamente a pesar de la vasoplejía persistente y la PAM baja sin evidencia de disfunción de órganos terminales, ya no necesita atención en la UCI y puede ser transferido de manera segura sin sufrir daños. Entonces, con estas advertencias, este medicamento todavía tiene una función, pero no es un grupo sólido que cumpla con este criterio, pero aún tiene una función. A pesar de esta prueba, continuaré usando Midodrine en esa población selecta que he descrito. Tiene un papel, aunque limitado, pero puede ser de oro si se selecciona adecuadamente al paciente adecuado.

Referencias:

1. Santer P et al. Efecto de la midodrina versus placebo en el tiempo hasta la interrupción del vasopresor en pacientes con hipotensión persistente en la unidad de cuidados intensivos (MIDAS): un ensayo clínico aleatorizado internacional. Medicina de Cuidados Intensivos 2020. PMID: 32885276

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

• PulmCrit: vasopresor oral para acelerar la liberación de la UCI
• La conclusión: MIDAS

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

La publicación REBEL Cast Ep88: El ensayo MIDAS: midodrina versus placebo para la interrupción del presor apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .