Antecedentes: Los anticuerpos dirigidos a la proteína de pico del SARS-CoV2 son una parte esencial de la respuesta inmune del cuerpo a la infección por COVID19. La infección por SARS-CoV2 estimula el sistema inmunológico para producir una respuesta de anticuerpos de proteína de pico policlonal en el huésped. Las vacunas tienen resultados similares y estudios recientes muestran que la respuesta de los anticuerpos es incluso más sólida que con la infección natural. Estos anticuerpos se unen a numerosos lugares de la proteína de pico del SARS-CoV2, lo que limita la capacidad del virus para ingresar e infectar las células huésped.
Uno de los muchos desafíos masivos de la pandemia de COVID19 ha sido la falta de terapias dirigidas. Se han invertido grandes esfuerzos en la investigación y sólo se han obtenido destellos de beneficio para la mayoría de los medicamentos. La excepción a esto ha sido la dexametasona, que en el ensayo RECOVERY demostró tener un impacto notable en la muerte en pacientes que requirieron O2 (NNT = 29) y en aquellos que requirieron ventilación invasiva (NNT = 8,5). El Grupo RECOVERY ha seguido realizando investigaciones excelentes, pero la mayoría de las terapias investigadas, incluidas la azitromicina ,el plasma de convalecencia , la aspirina y la colchicina , han fracasado.
Las infusiones de anticuerpos monoclonales han atraído la atención nacional como posible tratamiento terapéutico en pacientes con COVID y han sido promocionadas por expertos médicos. El objetivo de estos medicamentos es proporcionar a los pacientes anticuerpos antes de que su cuerpo genere una respuesta en un esfuerzo por prevenir la progresión de la enfermedad. Anteriormente revisamos el fármaco EUA bamlanivimab (LY-CoV555), un anticuerpo monoclonal. En esa revisión, observamos la ausencia de diferencias en el resultado centrado en el paciente, así como defectos metodológicos graves. También revisamos REGN-COV2 (casirivimab/imdevimab) y observamos la falta de evidencia de beneficio, así como la metodología sospechosa. En enero, en una publicación para Brief 19, concluí que " no hay datos convincentes de que la monoterapia o un cóctel de anticuerpos mejoren los resultados significativos en pacientes con COVID19 ". Sin embargo, el grupo RECOVERY presentó un nuevo estudio que se publicó como preimpresión el 16 de junio de 2021.
Papel: Grupo Colaborativo RECUPERACIÓN. Casirivimab e imdevimab en pacientes ingresados en el hospital con COVID-19 (RECOVERY): un ensayo de plataforma aleatorizado, controlado y abierto. Preimpresión
Pregunta clínica: ¿Un cóctel de anticuerpos monoclonales de casirivimab/imdevimab reduce la mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID?
Población: Pacientes ingresados en el hospital con sospecha clínica o confirmación de laboratorio de infección por SARS-CoV-2 mayores de 12 años.
Intervención: Infusión intravenosa de dosis única de casirivimab 4 g/imdevimab 4 g (REGN-COV)
Control: estándar de atención solo (sin placebo)
Resultado (primario): mortalidad a los 28 días
Resultados (secundarios):
- Tiempo hasta el alta del hospital
- Resultado compuesto de ventilación mecánica invasiva o muerte
- Uso de ventilación invasiva o no invasiva.
- Tiempo hasta el cese exitoso de la ventilación mecánica invasiva
- Uso de diálisis
Resultados de seguridad
- Causa mortalidad específica
- Arritmia cardiaca mayor
- Eventos trombóticos
- Eventos hemorrágicos mayores
Diseño: ensayo de plataforma, aleatorizado, controlado y abierto. Este es un ensayo adaptativo que prueba diferentes opciones de tratamiento versus la atención estándar sola para ver si ese tratamiento específico tiene un impacto en los resultados.
Excluido:
- Niños < 40 kg de peso o < 12 años de edad
- Recibió IVIG durante la admisión actual.
- Embarazada o amamantando
Resultados primarios:
-
- 9.785 pacientes inscritos en esta rama del estudio
- Grupo REGN-COV: 4839
- Grupo de atención estándar: 4946
- El tiempo medio desde la aparición de los síntomas fue de 9 días (rango de 6 a 12 días)
- Estado serológico
- Seronegativo al inicio del estudio: 3153 (32%)
- Seropositivo al inicio del estudio: 5272 (54%)
- Estado serológico desconocido: 1360 (14%)
- Soporte respiratorio
- El 6,5% no requirió O2 al momento de la inscripción.
- El 61% recibía O2 simple (sin ventilación mecánica ni no invasiva)
- El 94% de los pacientes recibieron corticosteroides.
- Seguimiento completado para el 99% de todos los pacientes.
- 9.785 pacientes inscritos en esta rama del estudio
Resultados críticos:
Fortalezas:
- Estudio financiado por Investigación e Innovación del Reino Unido y el Instituto Nacional de Investigación en Salud: no participa en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos, la redacción o la presentación de informes.
- Ensayo aleatorizado con un tamaño de muestra grande y criterios de elegibilidad amplios.
- Los evaluadores de resultados estaban cegados a las asignaciones de tratamiento.
- Subgrupo de pacientes seronegativos establecido antes del desenmascaramiento de los datos y el análisis.
- Los grupos estaban bien equilibrados al inicio
- Seguimiento completo (99%)
Limitaciones:
- Los productos farmacéuticos Regeneron apoyaron el estudio y proporcionaron comentarios sobre el manuscrito; no está claro qué influencia tuvieron estos comentarios.
- Ensayo abierto: los participantes y la estrella del hospital local conocían el tratamiento asignado.
- Los pacientes no fueron inscritos consecutivamente (iniciados por el investigador)
- Los pacientes y el personal local no estaban cegados al tratamiento.
Discusión:
- Encontrar el grupo de pacientes adecuado que pueda beneficiarse de este tratamiento será un desafío.
- Se requerirán pruebas rápidas para ver si el paciente es seronegativo o seropositivo.
- Muchos hospitales de EE. UU. todavía tienen dificultades para realizar pruebas rápidas de detección del SARS-CoV2 (muchos se limitan a realizar pruebas únicamente a aquellos que requieren ingreso y tienen que esperar horas para obtener los resultados).
- REGN-COV es caro.
- Aunque es difícil obtener los costos exactos, un informe de octubre de 2020 estimó que el costo oscilaría entre $1500 – $6500.
- Esto limitará notablemente su uso en los EE. UU. y prácticamente prohibirá su uso en países con menores recursos económicos.
- No está claro si REGN-COV será eficaz contra variantes emergentes.
- Ya hemos visto que los anticuerpos monoclonales pierden su eficacia a medida que la variante predominante cambia en diferentes regiones.
- Los datos de RECUPERACIÓN se recopilaron desde septiembre de 2020 hasta mayo de 2021 y probablemente incluyeron a la mayoría de pacientes con la variante Alfa, mientras que la prevalencia de la variante Delta en el grupo de estudio probablemente fue mucho menor.
- A medida que la variante Delta aumenta en la proporción de casos, este cóctel de anticuerpos monoclonales también puede volverse ineficaz.
- REGN-COV aún puede desempeñar un papel importante pero limitado en el tratamiento de la COVID-19.
- Si bien las vacunas son más baratas y claramente más efectivas, hay grupos de personas que no obtendrán el mismo beneficio con ellas.
- Esto incluye a aquellos que tienen verdaderas contraindicaciones para las vacunas COVID, aquellos que permanecen sin vacunar y aquellos que no muestran una respuesta tan sólida a las vacunas (es decir, pacientes que toman medicamentos inmunosupresores).
- En ese último grupo, no está claro si REGN-COV ofrecería un beneficio.
Conclusión del autor: "En pacientes hospitalizados con COVID-19, la combinación de anticuerpos monoclonales de casirivimab e imdevimab (REGEN-COV) redujo la mortalidad a 28 días entre los pacientes seronegativos al inicio del estudio".
Nuestras conclusiones: REGN-COV no tuvo impacto en la mortalidad general entre los pacientes ingresados en el hospital con COVID-19. Sin embargo, hubo una reducción significativa de la mortalidad en el subgrupo de pacientes seronegativos al inicio del estudio.
Punto clínico para recordar: Estos son los primeros datos de alta calidad que muestran un beneficio de los anticuerpos monoclonales en pacientes con COVID19. La aplicación será limitada debido a los desafíos que plantean las pruebas de estado serológico, el costo y la aparición de variantes resistentes.
Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:
- Resumen 19: Anticuerpos monoclonales todavía. Mostrar un beneficio clínico importante en pacientes con COVID-19
- Resumen 19: El cóctel de anticuerpos de Regeneron es prometedor en el laboratorio, pero presenta poca diferencia para los pacientes
- REBEL EM: BLAZE-1: Anticuerpo neutralizante de COVID-19 (Bamlanivimab)
- REBEL EM: No hay evidencia de que el cóctel de anticuerpos REGN-COV2 (Regeneron) tenga beneficios clínicos
- EMCrit:Estoy muy confundido acerca de bamlanivimab
- St. Emlyns: Los anticuerpos monoclonales REGN funcionan en pacientes hospitalizados seleccionados con COVID-19
Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )
La publicación Ensayo RECOVERY: El cóctel de anticuerpos REGN-COV en COVID19 apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .
