¿Deberíamos caucho STAAMP TXA prehospitalario?

Antecedentes: Casi parece que cuando se trata del uso del agente antifibrinolítico ácido tranexámico (TXA) en traumatismos, se acaba de completar un argumento y surge otro justo detrás de él.

Demos un paso atrás. La mayoría está de acuerdo en que la evidencia respalda claramente el papel de la administración temprana de ATX en el hospital en traumatismos graves (junto con prácticas equilibradas de transfusión de productos sanguíneos). Dado el beneficio del uso intrahospitalario y la evidencia que respalda el mayor beneficio con el uso temprano, parecía tener sentido intuitivo llevar esto a un entorno prehospitalario más cercano al punto de la lesión; muchas agencias han hecho precisamente eso. Sin embargo, esta área de uso particular no tenía ninguna evidencia asociada de alta calidad.

Dirigido por un equipo de la Universidad de Pittsburgh (el mismo grupo que nos trajo el ensayo PAMPer en 2018), Guyette et al acaban de publicar el ensayo Estudio del ácido tranexámico durante el transporte médico aéreo y prehospitalario terrestre (STAAMP), publicado en JAMA Surgery. .

Esta publicación se publica conjuntamente con nuestros amigos en el blog de St. Emlyn

Artículo: Guyette FX et al. Ácido tranexámico durante el transporte prehospitalario en pacientes con riesgo de hemorragia después de una lesión: un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. JAMA Cirugía 2020. PMID: 33016996

Pregunta clínica: ¿El uso prehospitalario de ATX en pacientes con riesgo de hemorragia por traumatismo da como resultado una menor mortalidad a 30 días en comparación con el placebo?

Que hicieron

• Ensayo clínico aleatorizado pragmático, de fase 3, prospectivo, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo
• Los pacientes transportados a 4 centros de traumatología de nivel uno participantes fueron evaluados para su inclusión según criterios de inclusión amplios durante un período de 4 años.
• La aleatorización por computadora se produjo utilizando una secuencia de asignación aleatoria con una proporción de 1:1:1:1 con un tamaño de bloque de 12
• Cada kit de tratamiento contenía una asignación de fase prehospitalaria y hospitalaria correspondiente.
• Cada kit de tratamiento constaba de una solución de 10 ml de TXA o agua estéril, que se diluyó en 100 ml de solución salina normal al 0,9 % y se infundió durante un período de tiempo específico.
• Los equipos prehospitalarios y hospitalarios desconocían el contenido del botiquín.
• Los brazos de tratamiento prehospitalario recibieron un bolo de 1 g de TXA (administrado durante 10 minutos) o placebo
• Los pacientes asignados al azar al grupo de placebo prehospitalario fueron asignados para recibir más placebo en el hospital.
• Los pacientes asignados al azar al grupo de ATX prehospitalario fueron asignados aleatoriamente al llegar al hospital para recibir
  • No más TXA (grupo abreviado): 1 g de TXA en total
  • 1 g de TXA infundido durante 8 horas (grupo estándar): 2 g de TXA en total
  • Bolo adicional de 1 g de TXA seguido de otro 1 g infundido durante 8 horas (grupo de bolo repetido): 3 g de TXA en total
• Los grupos de brazo de placebo hospitalizados recibieron más placebo
• El resto de la atención prehospitalaria y hospitalaria se realizó según los protocolos habituales.
  • Tenga en cuenta que en el momento del estudio, el uso de TXA prehospitalario no era un protocolo estándar
• Los resultados del estudio se centraron principalmente en la mortalidad a los 30 días (ver más abajo)
• Además, se realizaron análisis de subgrupos preespecificados para la mortalidad a 30 días para lo siguiente:
  • Pacientes que no requieren transfusión de sangre.
  • Aquellos con lesión cerebral traumática significativa (puntuación en la escala de lesión abreviada en la cabeza >2)
  • Pacientes inscritos en el lugar versus un hospital de referencia
  • Aquellos que requieren intervención quirúrgica temprana (dentro de las 24 horas)
  • Historial de uso de medicamentos antagonistas de la vitamina K
  • Historia del uso de medicación antiplaquetaria.
  • Aquellos que requieren transfusión masiva (≥10 unidades de sangre en las primeras 24 horas)
• Tenga en cuenta que el ensayo fue aprobado bajo una excepción de consentimiento informado (EFIC)
  • La consulta comunitaria se produjo antes de la inscripción.
  • Los sujetos del estudio tenían la opción de excluirse verbalmente o usar un brazalete de exclusión voluntaria.

Inclusión

• Pacientes heridos trasladados desde el lugar de los hechos o desde un hospital de referencia al centro de traumatología
  • dentro de las 2 horas posteriores a la lesión y al menos uno de los siguientes:
    • un episodio de hipotensión (presión arterial sistólica ≤90 mmHg
    • un episodio de taquicardia (frecuencia cardíaca ≥110 latidos por minuto)
  • edad ≥18 años y ≤90 años

Exclusión

• Edad <18 años o >90 años
• Falta de acceso intravenoso o intraóseo
• Caída aislada desde estar de pie
• Lesión documentada de la médula cervical
• Prisionero
• El embarazo
• Paro traumático >5 minutos
• Lesión cerebral penetrante
• ahogamiento aislado
• Colgante aislado
• Oponerse a estudiar
  • Expresado en escena
  • Usar una pulsera de exclusión voluntaria del estudio STAAMP

Resultados

• El resultado primario fue la mortalidad a los 30 días.
• Los resultados secundarios incluyeron:
  • Mortalidad en 24 horas y hospitalaria
  • Volúmenes de reanimación de componentes sanguíneos a las 6 y 24 horas desde el ingreso
  • Incidencia de insuficiencia multiorgánica, SDRA, infección nosocomial, convulsiones tempranas (dentro de las 24 horas), tromboembolismo venoso, coagulopatía e hiperfibrinólisis (medidas por INR y TEG)
  • Volumen de reanimación con cristaloides en las primeras 24 horas.

Resultados

• Se realizó un análisis de poder: una inscripción de 994 sujetos utilizando una estimación de mortalidad del 16 % para proporcionar un poder del 90 % para detectar una diferencia del 7 % en la mortalidad a 30 días entre los brazos de tratamiento.
• Realizado del 1 de mayo de 2015 al 31 de octubre de 2019
• 6.559 pacientes fueron examinados
  • 927 pacientes elegibles para la inscripción
  • 24 pacientes declarados no elegibles o retiraron su consentimiento
  • Total de 903 aleatorizados: 447 en el grupo de TXA, 456 en el grupo de placebo
• Características del paciente
  • Edad media 42 años
  • Mayoría hombres (74,8% placebo; 73,2% TXA)
  • Lesión mayoritaria por mecanismo contundente (85,3% placebo; 83% TXA)
  • La mayoría fue transportada directamente desde la escena (86,6% placebo; 85,2% TXA)
  • Tiempo medio de transporte: 39 minutos en ambos grupos (RIC 30-50 minutos)
  • Puntuación media de gravedad de la lesión: 12 (RIC 5-22)
  • Taquicardia presente en el 71%
  • Hipotensión prehospitalaria inicial presente en el 22%
  • Se requiere transfusión de sangre dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción: 34 %
  • Procedimiento operativo requerido dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción: 45%
• Intervenciones de pacientes
  • El 98% de los pacientes de ambos grupos recibieron la infusión prehospitalaria asignada.
  • 92-95% de los pacientes recibieron el bolo y/o infusiones asignados en el hospital
• Resultado primario (mortalidad a 30 días)
  • Disponible en el 99 % de los pacientes: a 9 pacientes les faltan datos
  • Brazo TXA – 8%
  • Brazo de placebo – 10%
  • Ninguna diferencia estadísticamente significativa (8,1% frente a 9,9%, diferencia absoluta -1,8; IC del 95%: -5,6% a 1,9%; p=0,17)
• Resultados secundarios
  • Mortalidad en 24 horas y mortalidad hospitalaria
    • Sin diferencias de grupo
    • 24 horas: (diferencia 0,15; IC95% −2,3 a 2,6; p ajustado = 0,98)
    • Hospitalario: (diferencia 1,1; IC95% −2,7 a 4,9; p= 0,94)
  • Requisito de transfusión de sangre cada 6 y 24 horas.
    • Sin diferencias de grupo
    • Transfusión total de componentes sanguíneos de 6 horas 0; RIQ 0-2; ajustado p= 0,97 para ambos grupos)
  • Incidencia de tromboembolismo venoso
    • Sin diferencias de grupo
    • Incidencia de EP: −1,3; IC del 95%: −3,3 a 0,5; ajustado p=0,78
    • Incidencia de TVP: −1,2; IC del 95%: −3,3 a 0,5; ajustado p=0,83
  • Incidencia de convulsiones
    • Sin diferencias de grupo
    • 4; IC del 95%: −1,0 a 1,9; p=0,94
  • Fallo multiorgánico
    • Sin diferencias de grupo
    • 2; IC del 95%: −2,4 a 4,7; p ajustado = 0,94
  • Análisis de subgrupos
    • Mortalidad basada en el régimen de dosificación.
      • Placebo – 10,0%
      • Grupo de administración abreviada de TXA – 9,3%
      • Grupo de administración estándar de TXA: 7,8%
      • Grupo de administración repetida de bolos de TXA: 7,3%
      • Después de ajustar por sitio, el grupo de administración repetida en bolo tuvo una mortalidad a los 30 días significativamente menor (7,3 % frente a 10,0 %; diferencia −2,7 %; IC del 95 %, −5,0 % a −0,4 %; p = 0,04)
    • Mortalidad basada en el tiempo transcurrido hasta el tratamiento y la presencia de shock.
      • Análisis post hoc
      • Menor mortalidad a 30 días cuando se administra dentro de la primera hora de la lesión (4,6% frente a 7,6%; diferencia −3,0%; IC del 95%: −5,7% a −0,3%; p<0,002)
      • Menor mortalidad a 30 días cuando se administra a personas con shock grave (PAS ≤70 mmHg) (18,5% frente a 35,5%; diferencia −17%; IC del 95%: −25,8% a −8,1%; p<0,003)

Fortalezas

• Este ensayo enfatiza la posibilidad de realizar ensayos clínicos aleatorizados en el ámbito prehospitalario.
• Los criterios de inclusión y exclusión fueron simples, lo que permitió facilitar la inscripción.
• Los equipos prehospitalarios y hospitalarios estaban debidamente cegados al tratamiento administrado.
• Se utilizó un análisis por intención de tratar.
• Se incluyó una amplia combinación de patrones de lesiones.
• Se utilizaron 4 centros de trauma diferentes.
• Los grupos estaban bien equilibrados en términos demográficos, características prehospitalarias y gravedad de las lesiones.
• Se abordaron múltiples parámetros secundarios, incluida la cantidad de producto sanguíneo administrado y la incidencia de TEV.
• Los subgrupos para el análisis fueron predefinidos.

Limitaciones

• El ensayo interrumpió la inscripción antes de tiempo: solo se logró el 93% de la inscripción planificada debido a una inscripción más lenta de lo esperado y a limitaciones financieras.
• En última instancia, el ensayo no tuvo el poder suficiente para determinar el resultado primario: asumió una inscripción de 994 sujetos utilizando una estimación de mortalidad del 16 % para proporcionar un poder del 90 % para detectar una diferencia del 7 % en la mortalidad a 30 días entre los brazos de tratamiento. Finalmente se inscribieron 903 pacientes
  • Los ensayos anteriores que analizaron el ATX generalmente no encontraron diferencias en la mortalidad superiores al 3,5 %, por lo que no está claro por qué se eligió una diferencia del 7 % para el cálculo del poder estadístico.
• Por extensión, los subgrupos tampoco tienen suficiente poder. Por lo tanto, los beneficios en algunos subgrupos son más asociaciones que verdaderas diferencias estadísticamente significativas.
• Los pacientes inscritos tenían una gravedad general baja de la lesión: la mediana de ISS fue de solo 12, solo el 22 % tenía una presión arterial sistólica prehospitalaria inicial de <90 mmHg, solo el 34 % requirió sangre en las primeras 24 horas y la mortalidad general fue <10 %.
• Usar una FC única ≥ 110 como criterio de inclusión podría ser problemático ya que podría no atribuirse únicamente a hemorragia
• Aunque se trata de un ensayo multicéntrico, no pudo tener en cuenta las disparidades en los protocolos de atención en los diferentes entornos prehospitalarios y hospitalarios incluidos.
• Dadas las disparidades de capacidades entre los sistemas prehospitalarios de EE. UU., no se puede garantizar la generalización de los resultados.
• Aunque se incluyeron mecanismos de lesión amplios, no se tuvieron en cuenta los efectos sobre mecanismos de lesión específicos.
• Faltaban algunos datos clínicos, lo que nuevamente puede afectar los resultados.

Discusión

• Este estudio es un intento valiente de realizar un ensayo prehospitalario de alta calidad para proporcionar evidencia adicional que respalde una modalidad de tratamiento hospitalario establecida.
• El uso de criterios de inclusión relativamente amplios y simples permitió facilitar la inscripción por parte de quienes se encontraban en el lugar de atención.
  • Esto es especialmente importante dadas las múltiples prioridades en competencia en la fase de atención prehospitalaria de reanimación aguda.
  • Desafortunadamente, a pesar de esto, el reclutamiento en general no alcanzó la inscripción completa.
• La inclusión de una amplia gama de mecanismos de lesión puede ser tanto beneficiosa como problemática
  • Es importante tener en cuenta diferentes mecanismos que pueden dar lugar a una respuesta variable del paciente.
  • La mayoría de los pacientes incluidos (83-85%) tenían lesiones contusas. Es difícil ver si el mecanismo contundente o penetrante fue la variable que permitió el mayor beneficio del ATX, o si el mero hecho de que el paciente haya sufrido una lesión traumática es el único factor de calificación necesario.
• Aunque el ensayo no tuvo suficiente poder estadístico (y por lo tanto no pudo mostrar un beneficio general en la mortalidad en ninguno de los grupos), hay algunos puntos clave que se deben destacar:
  • El ensayo destaca la seguridad de la administración de TXA prehospitalario
  • La estimación puntual de la diferencia entre ambos grupos fue similar a lo que informó CRASH-2, lo que respalda aún más los resultados del último ensayo.
  • Al igual que en CRASH-2, aquellos a los que se les administró TXA tempranamente parecieron lograr el mayor beneficio.
    • Como tal, trasladar la administración de TXA al punto de la lesión parece tener más sentido, especialmente en sistemas de trauma con tiempos prehospitalarios más prolongados.
  • Los pacientes con shock más grave parecieron ser los que más se beneficiaron: 18,5 % frente a 35,5 %.
    • Esto puede permitir adaptar los protocolos prehospitalarios para centrarse en los pacientes con lesiones más graves.
  • Parece que el régimen de dosificación más alto, de al menos 2 g (y posiblemente 3 g), puede conferir un beneficio adicional.
    • ¿Debería administrarse esto de otra manera? ¿Podemos proporcionar un bolo de 2 g (¿o más?) por adelantado (como se está discutiendo y adoptando en la práctica militar) y omitir la infusión de 8 horas
  • Este ensayo aborda además una de las preocupaciones percibidas sobre el uso de TXA, la complicación de rango inferior del TEV. Este ha sido un punto de fricción particular en algunas comunidades. El ensayo STAAMP mostró una incidencia similar en ambos brazos de tratamiento mediante la recopilación prospectiva de datos aleatorios, lo que refuerza el argumento de que el ATX se puede administrar de forma segura a pacientes seleccionados adecuadamente en el período de tiempo adecuado sin un riesgo significativamente mayor de TEV.

Conclusión del autor: “Las administraciones prehospitalarias de TXA en comparación con el placebo no dieron como resultado una tasa más baja de mortalidad a 30 días en esta población. Los análisis de dosis-respuesta preespecificados demuestran que la recepción de un régimen en bolo repetido (3 g de TXA) produce una mortalidad a los 30 días significativamente menor en comparación con el placebo. En pacientes que reciben ATX prehospitalario dentro de la primera hora de la lesión y en aquellos con evidencia de shock grave prehospitalario, el análisis de subgrupos post hoc sugiere que el ATX prehospitalario se asocia con una menor mortalidad a los 30 días. La administración de TXA prehospitalario durante el transporte aéreo o terrestre es segura y puede administrarse a pacientes con riesgo de hemorragia”.

Punto clínico para recordar: aunque este ensayo se detuvo temprano y, en última instancia, no tuvo el poder suficiente para mostrar un beneficio claro en su objetivo principal general, reforzó varios aspectos: la administración prehospitalaria de TXA es segura y puede beneficiar al grupo de pacientes con traumatismos hemorrágicos más gravemente lesionados. , y la incidencia de complicaciones (en particular la tasa de TEV, un gran punto conflictivo especialmente en los EE. UU.) no fue mayor que la del grupo placebo cuando se administró adecuadamente.

Llevar tratamientos beneficiosos al lugar de la lesión es crucial para reducir aún más la carga de muerte potencialmente evitable por hemorragia traumática. Las agencias de servicios médicos de emergencia deberían incluir TXA en sus protocolos y posiblemente puedan adaptarlos aún más para enfatizar la administración temprana y el uso en personas con shock hemorrágico grave.

Comentarios del autor principal: Francis Guyette MD MS MPH FACEP FAEMS – Departamento de Medicina de Emergencia de la Universidad de Pittsburgh

El ensayo fue diseñado para ser pragmático en su implementación para mejorar su generalización, pero eso no debe descartar el increíble desafío que es realizar un estudio EFIC prehospitalario multicéntrico. Entre las dificultades en las que incurrimos se encuentran las tendencias estacionales y seculares en los patrones de derivación a los centros de traumatología y la dificultad de mantener la infraestructura de investigación necesaria para continuar con múltiples regímenes de dosificación, obtener información granular de los pacientes, muestras de sangre y tromboelastogramas en varios sitios geográficamente dispares. Sentimos que el desafío y el gasto serían superados por la oportunidad de examinar las diferencias mecánicas y determinar la administración óptima de TXA.

Con respecto al diseño del estudio, mantuvimos los criterios de inclusión simples y lo más cercanos posible a los criterios CRASH originales. Perfeccionamos la población excluyendo a los pacientes que tenían menos probabilidades de sufrir hemorragias potencialmente mortales (es decir, caídas a nivel del suelo), más probabilidades de sufrir daños (administración de TXA >2 horas después de la lesión) y desarrollamos un cálculo del tamaño de la muestra basado en el efecto del tratamiento. del 6,5% consistente con lo observado en el estudio MATTERS en lugar del 1,5% en el ensayo CRASH2. Creímos que nuestra población sufriría lesiones más graves que la población CRASH según nuestros criterios de exclusión mejorados. También sentimos la solidez de nuestro trauma Los sistemas se parecerían más a los del ensayo MATTERS que a la variabilidad observada en CRASH 2. Si bien incluimos tres regímenes de dosificación diferentes en el estudio, estos fueron análisis secundarios predefinidos. Potenciar el estudio para discernir un resultado de mortalidad basado en los estratos de dosificación habría sido prohibitivamente caro.

Referencias

1. Drew B et al. El uso de ácido tranexámico en la atención táctica a heridos en combate: TCCC propuso el cambio 20-02. J Spec Oper Med 2020. PMID: 32969002
2. Guyette FX y cols. Ácido tranexámico durante el transporte prehospitalario en pacientes con riesgo de hemorragia después de una lesión: un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. JAMA Cirugía 2020. PMID: 33016996
3. Morrison J.J. et al. Asociación de crioprecipitado y ácido tranexámico con una mejor supervivencia después de una lesión en tiempos de guerra: hallazgos del estudio MATTERs II. JAMA Surg 2013. PMID: 23670117
4. Shakur H et al. Efectos del ácido tranexámico sobre la muerte, eventos vasculares oclusivos y transfusión de sangre en pacientes traumatizados con hemorragia significativa (CRASH-2): un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Lanceta 2010 PMID: 20554319

Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

La publicación ¿Deberíamos usar STAAMP TXA prehospitalario? apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de Medicina de Emergencia .