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El ensayo CENSER: norepinefrina temprana en el shock séptico

Marco Torres |

Antecedentes: el tratamiento estándar del shock séptico ha incluido líquidos intravenosos hasta alcanzar el volumen intravascular óptimo, antibióticos tempranos apropiados y control de la fuente. Por lo general, sólo después de que se han tomado todas estas medidas se inicia la infusión de vasopresores si no se logra una PAM ≥65 mmHg.

Ha habido algunos estudios en animales y humanos que han abogado por la administración temprana de norepinefrina en el shock séptico para mejorar la hemodinámica y la mortalidad. El problema con estos ensayos es que fueron retrospectivos, lo que significa que estos estudios adolecen de las limitaciones de este tipo de metodología (es decir, muestreo por conveniencia, sesgo de recuerdo, confusión y, en última instancia, no pueden determinar la causalidad, solo la asociación).

Que hicieron:

  • Un ensayo clínico de fase II, prospectivo, de un solo centro, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evalúa el uso temprano de norepinefrina en dosis bajas (eNE) frente a la atención estándar (SC) (es decir, placebo) en adultos con shock séptico para aumentar el shock. Control por 6 horas en Bangkok, Tailandia.
    • eNE = 4 mg de norepinefrina mezclada en 250 ml de D5W = 16 ug/ml
    • SC (Placebo) = 250 ml de D5W
    • Medicamento del estudio infundido a través de una vía periférica o un catéter venoso central (cuando esté disponible) a una velocidad inicial de 0,05 ug/kg/min sin titulación adicional.

Resultados:

  • Primario: Tasa de control del shock (definida como: logro de PAM ≥65 mmHg, con producción de orina ≥0,5 ml/kg/h durante 2 horas consecutivas O disminución del lactato sérico ≥10 % para el valor inicial) a las 6 horas después del diagnóstico.
  • Secundario:
    • Mortalidad 28d
    • Mortalidad hospitalaria
    • Tasa de insuficiencia respiratoria que requiere asistencia respiratoria mecánica
    • Tasa de insuficiencia renal que requiere TRR
    • Número de días sin soporte de órganos hasta el día 28
  • Seguridad:
    • Nueva aparición de arritmia cardíaca.
    • Isquemia de órganos
    • Edema pulmonar cardiogénico o no cardiogénico

Inclusión:

  • Adultos ≥18 años que acuden al servicio de urgencias con sospecha de infección e hipotensión (PAM <65 mmHg) 

Exclusión:

  • Cumplir con los criterios de shock séptico durante >1 hora antes de la aleatorización
  • ACV agudo
  • SCA
  • GIBRALTAR
  • Edema pulmonar agudo
  • Estado asmático
  • Arritmias cardíacas activas
  • El embarazo
  • Convulsión
  • Sobredosis de droga
  • Lesión por quemaduras
  • Trauma
  • Requisito de cirugía inmediata
  • Cáncer en etapa avanzada

Resultados:

  • 310 adultos diagnosticados con shock séptico

  • No hubo diferencias en el número de pacientes ingresados ​​en la UCI ni en la cantidad de líquido intravenoso recibido entre los grupos

Fortalezas:

  • Primer ECA prospectivo para investigar el efecto de la noradrenalina temprana
  • El método de aleatorización fue sólido, por lo que es poco probable que se introdujera sesgo.
  • El tratamiento más allá de la intervención estuvo bien equilibrado, incluida la adición de un presor
  • Pacientes equilibrados en cuanto a las características de fondo y la gravedad de la enfermedad.
  • La evaluación de resultados, la gestión de datos y el análisis fueron realizados por el investigador principal y un estadístico, ambos cegados a la inscripción y el tratamiento de los pacientes.
  • Los pacientes, los familiares de los pacientes, los médicos tratantes y las enfermeras estaban cegados a la asignación del estudio.
  • Un farmacéutico preparó el fármaco del estudio (norepinefrina o placebo) que no tenía otra función en el ensayo.
  • Los medicamentos del estudio se empaquetaron en recipientes de formas idénticas.
  • Todos los pacientes recibieron una infusión de cristaloides, una terapia antibiótica adecuada, control de fuente y soporte de órganos. 

Limitaciones:

  • Criterios de valoración sustitutos de control del shock a corto plazo sin resultados orientados al paciente
  • No se realizaron mediciones objetivas de la perfusión alterada en el intestino y el riñón.
  • Es posible que los pacientes no hayan estado “tan” enfermos (es decir, las puntuaciones de APACHE son razonables pero significan PAM inicial = 56 mmHg)
  • Ningún paciente requirió intubación de emergencia, aunque es discutible si esto importa o no
  • Los efectos de la norepinefrina no se pudieron enmascarar, lo que podría haber proporcionado pistas a los médicos sobre qué agente se estaba utilizando.
  • El 47% de los pacientes fueron transferidos al piso médico, que tiene diferentes proporciones de enfermería por paciente (es decir, 1:3 frente a 1:1).
  • Los resultados de mortalidad no se pueden evaluar a partir de los resultados de este estudio ya que este no era el objetivo del ensayo.
  • No hubo control sobre la tasa de líquido de reanimación.
  • Ensayo en un solo centro, que limita la generalización de los hallazgos a otros entornos de atención

Discusión:

  • El momento de la intervención en este estudio fue una mediana de 93 minutos. Solo a modo de comparación, el tiempo medio hasta la intervención en ProCESS, ARISE y PROMISE fue de 162 minutos en el grupo de EGDT y de 159 minutos en el grupo de atención estándar.
  • La mediana de líquidos administrados antes de la norepinefrina en abierto fue de 2080 ml frente a 1900 ml entre los grupos y no fue estadísticamente significativa
  • Aunque el resultado secundario de mortalidad no fue estadísticamente significativo, fue claramente mejor en el grupo de eNE.
  • La mayoría, si no todos, los criterios de valoración secundarios fueron mejores en el grupo de eNE, pero no fueron estadísticamente significativos. Como estos son criterios de valoración secundarios, esto sería una hipótesis que genera
  • Los autores de este artículo afirman apropiadamente: "Ciertamente se requiere un ensayo multicéntrico con una población de mayor tamaño, control de la tasa de reanimación con líquidos y el momento del inicio de la noradrenalina para evaluar el beneficio de supervivencia de la noradrenalina temprana como intervención".
  • Al 55,5% de los pacientes se les administraron vasopresores por vía intravenosa periférica sin diferencias en la isquemia aguda de las extremidades o la necrosis de la piel entre los grupos.

Conclusión del autor: “La norepinefrina temprana se asoció significativamente con un mayor control del shock a las 6 horas. Se necesitan más estudios antes de que este enfoque se introduzca en la práctica de reanimación clínica”.

Punto clínico para recordar: aunque este estudio confirma mis propios prejuicios de iniciar la terapia vasopresora más temprano en el curso de los pacientes con shock séptico, debe recordarse que este estudio aún requiere validación externa con resultados orientados al paciente antes de su implementación en la práctica clínica habitual.

Actualmente, en mi práctica, en pacientes con shock séptico, comienzo con un bolo de Ringer Lactato y evalúo el estado de los líquidos con el examen RUSH. Si mi paciente es euvolémico o hipervolémico, comienzo mi infusión de norepinefrina mucho antes que esperar a que se completen 30 cc/kg.

Referencias:

  1. Permpikul et al. Uso temprano de noradrenalina en la reanimación del shock séptico (CENSER): un ensayo aleatorizado. AJRCCM 2019. [ Publicación electrónica antes de la impresión ]

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

La publicaciónEl ensayo CENSER: norepinefrina temprana en el shock séptico apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .

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