La debacle del Tamiflu

Antecedentes: El oseltamivir (Tamiflu), un inhibidor de la neuraminidasa, fue aprobado por la FDA en 1999. La mayoría de la evidencia que respalda el uso del medicamento provino de ensayos financiados por Roche, el fabricante del medicamento. Los problemas de seguridad con el medicamento comenzaron a surgir en 2009, debido a informes de casos en Japón de eventos neuropsiquiátricos y estos eventos eventualmente llevaron a una advertencia en la etiqueta. La colaboración Cochrane publicó análisis de los datos disponibles en 1999, 2003 y 2006, respaldando el uso del fármaco. Sin embargo, en 2009, la colaboración Cochrane empezó a cuestionar a Roche sobre la integridad de los datos que estaban utilizando, que eran datos de otro metanálisis con 10 ECA. Sólo dos de esos ECA (Nicholson 2000 y Treanor 2000) se publicaron en revistas revisadas por pares. Los otros 8 ECA se presentaron como actas de congresos o resúmenes en reuniones. Cochrane decidió realizar un análisis completo de los datos completos de los ensayos clínicos, pero tuvo dificultades para acceder a los datos hasta 2013. Esta publicación servirá como una revisión de la evidencia a favor y en contra del uso de Oseltamivir (Tamiflu) después de que finalmente se hayan recopilado los datos completos del ensayo clínico. liberado.

Jefferson T y col. Revisión Cochrane del BMJ de 2014 [1]

Qué hicieron: revisión sistemática de ensayos aleatorios controlados con placebo en adultos y niños con exposición confirmada o sospechada a la influenza

Resultados (divididos en resultados de tratamiento y profilaxis):

• Resultados primarios en estudios de tratamiento:
  • Tiempo hasta el primer alivio de los síntomas.
  • Resultados de la influenza
  • Complicaciones
  • Admisiones al hospital
  • Eventos adversos
• Resultados secundarios en estudios de tratamiento:
  • Recaída de síntomas después de finalizar el tratamiento.
  • Resistencia a las drogas
  • excreción viral
  • Mortalidad
• Resultados primarios en estudios de profilaxis:
  • Influenza (Sintomática y asintomática, siempre con confirmación de laboratorio)
  • Enfermedad similar a la influenza
  • Admisión al hospital
  • Complicaciones
  • Interrupción de la transmisión (es decir, propagación viral a partir de casos índice y prevención de la aparición de influenza en contactos)
  • Daños
• Resultados secundarios para estudios de profilaxis:
  • Resistencia a las drogas
  • excreción viral
  • Mortalidad

Inclusión:

• Ensayos controlados aleatorios que evalúan los efectos del oseltamivir para el tratamiento, la profilaxis y la profilaxis post-exposición de la influenza

Exclusión:

• Estudios abiertos y aquellos que no involucran influenza natural
• También se excluyeron los pacientes inmunocomprometidos (es decir, VIH, quimioterapia).

 Resultados:

• 83 ensayos obtenidos para revisión
  • 23 ensayos (9623 participantes) utilizados para la evaluación de confiabilidad y exhaustividad
    • Riesgo de sesgo: el 48% (11/23) de los estudios informaron adecuadamente la generación de secuencias aleatorias, el 65% (15/23) mostró un ocultamiento de la asignación adecuado, el 48% (11/23) mostró un cegamiento adecuado de los participantes y el personal, y el 83% ( 19/23) mostraron un cegamiento adecuado de los evaluadores de resultados
    • Alto riesgo de sesgo para los resultados incluidos como resultado de datos faltantes
    • Todos los ensayos excepto tres tuvieron un reclutamiento insuficiente
  • 20 ensayos utilizados para el análisis formal.
    • 11 ensayos sobre tratamiento en adultos y 4 ensayos en niños
    • 5 ensayos sobre profilaxis en adultos (2 en adultos, 2 en ancianos y uno en hogares)
  • En adultos:
    • Oseltamivir redujo el tiempo transcurrido hasta el primer alivio de los síntomas en 16,7 horas (IC del 95 %: 8,4 – 25,1 horas; p<0,001) y redujo la PNA no verificada (NNT = 100)*
      • *En los ensayos que utilizaron verificación más detallada y diagnóstico por imágenes (PNA verificada) para la PNA, no hubo significación estadística.
    • Oseltamivir aumentó el riesgo de náuseas (NNH = 28) y vómitos (NNH = 22), eventos neuropsiquiátricos (NNH = 94) y dolores de cabeza (NNH = 32)
    • No hubo diferencias en el ingreso hospitalario, la sinusitis, la otitis media o las complicaciones clasificadas como graves que llevaron al retiro del estudio.
    • En los ensayos de profilaxis, oseltamivir redujo los participantes sintomáticos de la influenza (pacientes con síntomas de gripe) en un 55 % (NNT = 33) y los hogares (NNT = 8)
  • En ninos:
    • Oseltamivir no redujo el tiempo hasta el primer alivio de los síntomas en niños con asma, pero sí redujo el tiempo hasta el primer alivio de los síntomas en niños por lo demás sanos en 29 horas (IC del 95 %: 12 a 47 horas; p = 0,001).
    • No hay diferencias en PNA no verificada, bronquitis, otitis media, sinusitis o cualquier complicación clasificada como grave que haya llevado al retiro del estudio.
    • Oseltamivir aumentó el riesgo de vómitos (NNH = 19)

Fortalezas:

• Ensayos clínicos financiados y no financiados por el fabricante identificados y recuperados y sus informes de estudios clínicos para su evaluación.
• Se incluyeron únicamente ensayos controlados aleatorios que probaron los efectos del oseltamivir para el tratamiento, la profilaxis y la profilaxis post-exposición de la influenza.
• Análisis por intención de tratar y seguridad.
• Debido a la novedad y el tamaño de los informes de los estudios clínicos, los autores subdividieron la extracción, evaluación y análisis de los datos en un ejercicio de dos etapas (es decir, evaluación de confiabilidad e integridad y análisis formal).
• Los estudios solo se incluyeron para el análisis si estaban completos de acuerdo con la declaración CONSORT y tenían coherencia interna/externa de los datos.
• Datos extraídos sobre la calidad de los estudios incluidos corroborados por una reunión cara a cara con todos los autores.
• Verificó de forma cruzada de forma independiente los datos sobre los resultados para el análisis estadístico para garantizar que los números presentados en los diagramas de bosque coincidieran con los datos reales de los informes de estudios clínicos.
• Se utilizó la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo para evaluar los informes de estudios clínicos.

Limitaciones (Este metanálisis/revisión sistemática es muy sólido en su metodología y las limitaciones relacionadas con él se deben a las limitaciones de los estudios incluidos) :

• Los informes incompletos sobre la resistencia viral y la vaciamiento nasal viral significaron que esos resultados no pudieron analizarse en esta revisión.
• La duración del efecto sobre el alivio de los síntomas es cuestionable debido al hecho de que en los ensayos incluidos no se informaron datos sobre la recaída después del período de tratamiento de cinco días.
• Los ensayos con oseltamivir no detectaron ningún evento de mortalidad relacionado con la influenza y, por lo tanto, no se pueden sacar conclusiones para este criterio de valoración.
• La notificación incompleta de enfermedades similares a la influenza no permite una determinación adecuada del efecto del oseltamivir en la prevención/transmisión
• En su mayoría, los ensayos de tratamiento no contaron con un reclutamiento suficiente (es decir, no alcanzaron los tamaños de muestra planificados).

Discusión:

• Esta es la primera revisión que incluye todos los datos recopilados, a diferencia de los datos publicados selectivamente por Roche inicialmente. Los estudios anteriores solo tuvieron una proporción de estudios debido a datos no publicados o no publicados selectivamente.
• Se mantienen los hallazgos anteriores de que los síntomas se pueden reducir en aproximadamente medio día, pero con toda la evidencia disponible, ha quedado claro que faltan reducciones en el riesgo de hospitalización o complicaciones. Las recomendaciones anteriores decían: "Para las personas con una afección médica de alto riesgo, el tratamiento con un medicamento antiviral puede significar la diferencia entre tener una enfermedad más leve en lugar de una enfermedad muy grave que podría resultar en una estadía en el hospital".
• Otros problemas con publicaciones anteriores:
  • No se informaron fechas para el desenmascaramiento de la base de datos del ensayo.
  • La autoría y la responsabilidad por la redacción de informes de estudios clínicos no estaban claras
  • Los protocolos del estudio o sus enmiendas fueron posfechados después de la inscripción de los participantes y algunos protocolos faltaban por completo
• Este análisis Cochrane se publicó después de que Roche finalmente revelara todos los datos del ensayo. Esta revisión sistemática y metanálisis encontraron que oseltamivir tuvo un efecto modesto en el tiempo hasta el primer alivio de los síntomas; 16,8 horas en adultos y 29 horas en niños. Roche se ha beneficiado de más de 18 mil millones de dólares desde el lanzamiento del oseltamivir en 1999.

Conclusión del autor: “En estudios profilácticos, oseltamivir reduce la proporción de influenza sintomática. En estudios de tratamiento también reduce modestamente el tiempo transcurrido hasta el primer alivio de los síntomas, pero provoca náuseas y vómitos y aumenta el riesgo de dolores de cabeza y síndromes renales y psiquiátricos. La evidencia de efectos clínicamente significativos sobre las complicaciones y la transmisión viral es limitada debido a la rareza de tales eventos y a los problemas con el diseño del estudio. Se debe tener en cuenta el equilibrio entre beneficios y daños al tomar decisiones sobre el uso de oseltamivir para tratamiento, profilaxis o almacenamiento”.

Punto clínico para llevar a casa:

Tanto en los estudios de tratamiento como de profilaxis , oseltamivir redujo moderadamente el tiempo transcurrido hasta el primer alivio de los síntomas y la proporción de pacientes sintomáticos con influenza; sin embargo, esto se produjo a expensas de un aumento de las náuseas/vómitos, los dolores de cabeza y las enfermedades neuropsiquiátricas. Además, la mayoría, si no todos, los estudios evaluaron Tamiflu frente a placebo (no la atención de apoyo estándar: APAP, AINE, etc.) y, además, no hubo beneficios en cuanto a complicaciones, hospitalización o transmisión de influenza.

Okoli GN et al. Revisión sistemática de PLOS One 2014 [3]

Qué hicieron: revisión sistemática y metanálisis para evaluar la eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa para su uso en la contención rápida de la influenza

Resultados: Transmisión comunitaria (Definición = casos relacionados epidemiológicamente en entornos distintos de hospitales, residencias de ancianos, residencias de ancianos, internados y lugares de detención)

Resultados:

• 17 estudios elegibles
  • Nueve ensayos controlados aleatorios (10 532 pts) y 8 estudios observacionales (8740 pts) cumplieron los criterios de inclusión (19 272 pts en total)
  • 12 (71%) de los estudios evaluaron la transmisión en hogares o entornos de tipo doméstico discretos.
  • 5 (29%) de los estudios evaluaron la transmisión individual
  • 0 (0%) de los estudios estaban disponibles para la prevención de la transmisión comunitaria de la influenza en toda la población.
• Los inhibidores de la neuraminidasa proporcionaron entre un 67 % y un 89 % de protección a las personas después de la profilaxis
• Los inhibidores de la neuraminidasa brindan protección a individuos (OR 0,11; IC 95 % 0,06 – 0,20; p<0,001) y hogares (OR 0,23; IC 95 % 0,09 – 0,59; p<0,002) independientemente de la exposición previa o posterior a la influenza estacional confirmada en laboratorio y infección por influenza H1N1

Fortalezas:

• El riesgo de sesgo en los estudios individuales se evaluó tanto a nivel de estudio como de resultado de conformidad con la declaración PRISMA.
• La mayoría de los ECA tuvieron bajo riesgo de sesgo por el cegamiento de los participantes y el personal, los datos incompletos y el informe selectivo de resultados.

Limitaciones:

• No hay estudios sobre la influenza aviar que cumplieron con los criterios de elegibilidad del estudio.
• Se consideró que la mayoría de los ECA incluidos tenían un riesgo de sesgo alto o incierto en cuanto a la generación de la secuencia, la ocultación de la asignación, el cegamiento de los evaluadores de resultados y otras fuentes de sesgo.
• Casi todos los ECA y estudios observacionales tuvieron pacientes vacunados y no vacunados contra la influenza, lo que causa confusión en la modificación del efecto de los inhibidores de la neuraminidasa.
• Aunque no hubo evidencia de sesgo de publicación en ninguno de los metanálisis realizados, no se puede excluir completamente debido a los pocos estudios disponibles.
• La variación en el cumplimiento del tratamiento entre los estudios es una limitación potencial ya que esta información no se proporcionó en muchos estudios.
• No se informan datos de seguridad en esta revisión sistemática y metanálisis.

Discusión:

• Los autores de esta publicación incluyeron datos de observación, incluidos datos generados durante el período pandémico de 2009 a 2010, para informar potencialmente la práctica clínica y de salud pública.

Conclusión del autor: “Oseltamivir y zanamivir son eficaces para la profilaxis de individuos y hogares independientemente del tratamiento del caso índice. No hay datos que respalden directamente un efecto en la transmisión comunitaria más amplia”.

Punto clínico para recordar: Los inhibidores de la neuraminidasa pueden proporcionar cierta efectividad para dirigir la transmisión de la influenza a nivel individual y doméstico, pero no hay evidencia que confirme o refute el impacto a nivel de transmisión comunitaria.

Qui S et al. Revisión sistemática actualizada de enfermedades infecciosas 2015 [4]:

Qué hicieron: revisión sistemática actualizada y metanálisis de ECA que evalúan oseltamivir, incluidos estudios en chino, para evaluar su eficacia y seguridad.

Resultados (no está claro cuál resultado es el resultado primario):

• Duración de la influenza
• Prevención de complicaciones graves.
• Hospitalización

Inclusión:

• Sólo ensayos clínicos aleatorios
• Ensayos que incluyeron pacientes diagnosticados con influenza con antecedentes de exposición epidemiológica
• Se pueden obtener artículos de texto completo o datos esenciales.

Exclusión:

• Ensayos que fueron autocontrolados.
• Artículos duplicados
• Estudios en animales o estudios de líneas celulares.
• Ensayos que se evaluaron como de menor calidad

Resultados:

• 12 estudios con 107.712 pacientes elegibles para el análisis (6 en inglés y 6 en chino)
  • Debido a la heterogeneidad de los estudios incluidos, se utilizó un modelo de efectos aleatorios.
  • La diferencia de medias ponderada (DMP) = -19,39; IC del 95%: -32,94 – -5,84; p = 0,005
  • Esto indica un efecto positivo del oseltamivir al acortar la duración de los síntomas.
• Oseltamivir redujo significativamente la duración de la fiebre y los síntomas similares a los de la gripe.
  • Debido a la heterogeneidad de los estudios incluidos, se utilizó un modelo de efectos aleatorios.
  • La DMP = -20,48; IC del 95%: -28,43 – -12,53; p<0,001
  • Esto indica un efecto positivo del oseltamivir en el acortamiento de la duración de la fiebre.
• Oseltamivir también redujo las tasas de hospitalización (RR 0,79; IC 95% 0,68 – 0,90; p = 0,001), uso de antibióticos (RR 0,56; IC 95% 0,42 – 0,74; p<0,001) y otitis media (RR 0,78; 95 % IC 0,65 – 0,93; p = 0,006)
• No se observó diferencia significativa con respecto al riesgo de reacciones adversas (RR 1,01; IC 95% 0,95 – 1,09; p = 0,710)

Fortalezas:

• Los estudios incluidos se evaluaron con la escala revisada de Jadad para la evaluación de la calidad.
• Se incluyeron ECA en chino que aumentan el tamaño y el poder de los resultados.

Limitaciones:

• Debido a la gran variabilidad entre los estudios, los datos se analizaron utilizando un modelo de efectos aleatorios.
• Los estudios en chino tuvieron menor calidad en comparación con los estudios publicados en inglés
• En los estudios chinos, los pacientes del grupo de control generalmente recibieron tratamiento sintomático de rutina o hierbas tradicionales chinas en lugar de placebo, lo que podría causar una estimación sesgada tanto de los beneficios como de los daños del oseltamivir.

Discusión:

• Los autores de este artículo volvieron a realizar una revisión sistemática y un metanálisis debido a la exclusión de ensayos chinos escritos en chino.

Conclusión del autor: "Oseltamivir puede aliviar eficazmente los síntomas de la influenza y reducir la hospitalización, el uso de antibióticos y el riesgo de otitis media sin aumentar significativamente la tasa de reacciones adversas a los medicamentos". 

Punto clínico para recordar: debido a la gran heterogeneidad entre los estudios, el uso de hierbas chinas en el grupo de control y la menor calidad de los estudios en chino, es difícil sacar conclusiones sólidas basadas en los estudios incluidos, y las conclusiones de los autores deben ser tomado con precaución. 

Conclusión clínica: 

A pesar de las recomendaciones de la OMS, que abogan por el uso de Oseltamivir, los proveedores de atención médica deben discutir la evidencia disponible sobre los beneficios, daños y costos de este medicamento. Hasta que haya nueva evidencia que demuestre de forma concluyente el beneficio sobre el daño, oseltamivir no debe recomendarse de forma rutinaria como tratamiento o profilaxis en adultos o niños (excluidos los pacientes inmunocomprometidos).

Referencias:

1. Jefferson T y col. Oseltamivir para la influenza en adultos y niños: revisión sistemática de informes de estudios clínicos y resumen de comentarios regulatorios. BMJ 2014. PMID: 24811411
2. Krumholz HM et al. Inhibidores de la neuraminidasa para la influenza: toda la verdad y nada más que la verdad. BMJ 2014. PMID: 24811413
3. Okoli GN et al. Uso de inhibidores de la neuraminidasa para la contención rápida de la influenza: una revisión sistemática y un metanálisis de estudios de transmisión individual y doméstica. Más uno 2014. PMID: 25490762
4. Qiu S et al. Efectividad y seguridad del oseltamivir para el tratamiento de la influenza: un metanálisis actualizado de ensayos clínicos. Enfermedades Infecciosas 2015. PMID: 26173991
5. Heneghan CJ et al. Inhibidores de la neuraminidasa para la influenza: una revisión sistemática y un metanálisis de datos regulatorios y de mortalidad. Evaluación de Tecnologías Sanitarias 2016. PMID: 27246259

Publicación revisada por pares por: Anand Swaminathan, MD (Twitter: @EMSwami )

La publicación La debacle del Tamiflu apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .