El ensayo THALES: ticagrelor y aspirina versus aspirina sola en el accidente cerebrovascular isquémico agudo o AIT

Antecedentes: el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico posterior en los primeros meses después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo o un ataque isquémico transitorio es aproximadamente del 5 al 10%. En estos pacientes se ha utilizado aspirina para prevenir la isquemia secundaria y los ensayos han demostrado una reducción del riesgo de la misma cuando se añade el agente antiplaquetario bloqueador del receptor P2Y ₁₂ , clopidogrel. Sin embargo, el clopidogrel requiere conversión hepática a su forma activa a través de una vía que es ineficiente en 25% de los pacientes blancos y 60% de los asiáticos y la eficacia es incierta en estos pacientes. No depende de la activación metabólica el ticagrelor de acción directa con un efecto bloqueador del receptor P2Y ₁₂ similar. Si bien un ensayo con ticagrelor solo no mostró beneficios sobre la aspirina; en su análisis de subgrupos de pacientes que habían recibido aspirina en los 7 días anteriores a la aleatorización, el tratamiento con ticagrelor puede haber reducido el riesgo de eventos vasculares importantes. Este hallazgo sugirió que el efecto de la aspirina recibida antes de ingresar al ensayo podría haber persistido durante varios días después del tratamiento y que la combinación de ticagrelor y aspirina puede prevenir accidentes cerebrovasculares posteriores.

Artículo: Claiborne Johnston S et al. Ticagrelor y aspirina o aspirina sola en el accidente cerebrovascular isquémico agudo o AIT. NEJM 2020. PMID 32668111

Pregunta clínica: ¿La adición de ticagrelor a la aspirina durante 30 días ayuda a reducir el riesgo de accidente cerebrovascular o muerte posterior entre pacientes con isquemia cerebral aguda no cardioembólica?

Que hicieron:

• Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos realizado en 414 centros de 28 países
• La aleatorización se produjo dentro de las 24 horas posteriores a la aparición de los síntomas o, en pacientes en los que el accidente cerebrovascular fue evidente al despertarse, dentro de las 24 horas posteriores al último momento conocido
• Asignación aleatoria de pacientes al tratamiento con Ticagrelor + Aspirina o Placebo + Aspirina
  • Ticagrelor + aspirina: Dosis de carga de 180 mg y 300 a 325 mg respectivamente.
    • Se recomienda una dosis de carga menor de aspirina si los pacientes ya habían recibido aspirina después del inicio de los síntomas pero antes de la aleatorización.
    • Se administraron dosis de mantenimiento posteriores de 90 mg de ticagrelor dos veces al día a intervalos de aproximadamente 12 horas durante el resto del período de tratamiento de 30 días.
    • Se recomendaron dosis de mantenimiento posteriores de aspirina de 75 a 100 mg al día.
  • Placebo + aspirina: dosis de carga de 180 mg y 300 a 325 mg respectivamente
    • Se recomienda una dosis de carga menor de aspirina si los pacientes ya habían recibido aspirina después del inicio de los síntomas pero antes de la aleatorización.
    • Se recomendaron dosis de mantenimiento posteriores de aspirina de 75 a 100 mg al día.
  • Después de los 30 días de duración del tratamiento del ensayo, los pacientes fueron tratados según los estándares de atención a discreción del investigador y fueron seguidos durante 30 días adicionales, con una recopilación continua de datos sobre resultados y eventos de seguridad.

Inclusión:

• Edad ≥ 40 años
• Isquemia cerebral aguda no cardioembólica de leve a moderada
  • una puntuación de 5 o menos en la escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS)
  • un AIT de alto riesgo determinado según una puntuación de 6 o más en la escala ABCD ²
  • Estenosis arterial intracraneal o extracraneal sintomática (estrechamiento ≥50% en el diámetro de la luz de una arteria que podría explicar el AIT)
• No someterse a trombólisis o trombectomía.

Exclusión:

• Trombólisis intravenosa o intraarterial o trombectomía mecánica planificada dentro de las 24 horas
• CT o MRI del cerebro que muestra sangrado intracraneal o condiciones distintas a la isquemia cerebral que podrían explicar síntomas neurológicos o contraindicar el tratamiento del ensayo.
• ya se ha planificado el uso de anticoagulación o terapia antiplaquetaria específica distinta de la aspirina
• una hipersensibilidad al ticagrelor o la aspirina
• antecedentes de fibrilación auricular o aneurisma ventricular
• Se sospechó una causa cardioembólica del AIT o accidente cerebrovascular.
• una endarterectomía carotídea que requirió la interrupción de la medicación del ensayo que se planificó dentro de los 3 días
• una diátesis hemorrágica conocida o un trastorno de la coagulación
• antecedentes de hemorragia intracerebral
• una hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses
• cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores

Resultados:

• Primario: Compuesto de accidente cerebrovascular o muerte a los 30 días.
• Secundario:
  • Primer accidente cerebrovascular isquémico posterior
  • Discapacidad medida como una puntuación superior a 1 en la escala de Rankin modificada al final de la visita de tratamiento 30 a 34 días después de la aleatorización
• Seguridad:
  • Sangrado severo definido como sangrado fatal o sangrado intracraneal o de otro tipo que causó compromiso hemodinámico para el cual se justificaba una intervención (es decir, PAS <90 mmHg que justificaba reemplazo de sangre o líquidos, apoyo vasopresor o inotrópico, o intervención quirúrgica)
  • La transformación hemorrágica asintomática de los infartos cerebrales isquémicos y las microhemorragias menores de 10 mm no se incluyeron como hemorragia intracraneal grave.

Resultados:

• 11.016 pacientes aleatorizados
  • La mayoría de los pacientes (91%) presentaron un accidente cerebrovascular isquémico.
  • El 13% de los pacientes tomaban aspirina antes del accidente cerebrovascular índice inicial o AIT.

Fortalezas:

• Ensayo grande, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos (414 sitios en 28 países)
• Los análisis de eficacia y seguridad se basaron en el principio de intención de tratar e incluyeron a todos los pacientes que se sometieron a aleatorización.
• Las características iniciales fueron similares en los dos grupos en términos de presión arterial, antecedentes, accidente cerebrovascular/AIT previo y puntuaciones NIHSS.
• El seguimiento se completó en todos menos 15 pacientes en total; se determinó el estado vital al final del ensayo para todos estos pacientes.
• Un comité independiente de seguimiento de datos y seguridad evaluó la realización del ensayo y realizó un análisis intermedio preespecificado después de que se hubiera producido el 70% del número objetivo de eventos de resultados primarios.

Limitaciones:

• Criterios de exclusión amplios, limitan la población a la que se aplicarían estos resultados.
• La mayoría de los pacientes incluidos tenían puntuaciones NIHSS de ≤3 (≈60,5%)
• Entre el 7% y el 14,3% de los pacientes en ambos grupos interrumpieron prematuramente el tratamiento del ensayo y la mayoría tuvo un evento adverso o un evento adverso grave como causa de la terminación.

Discusión:

• Se observó un beneficio con ticagrelor + aspirina con respecto a la incidencia de ictus isquémico posterior; sin embargo, sin un efecto significativo sobre la incidencia de la discapacidad general
• Ticagrelor y aspirina se asociaron con mayores riesgos de hemorragia grave y hemorragia cerebral que la aspirina sola
• El número necesario a tratar para prevenir la combinación de accidente cerebrovascular o muerte fue 92, mientras que el número necesario a tratar para prevenir una hemorragia grave fue 263.
• Sólo ≈20% de los pacientes tenían antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT
• Sólo el 13% de los pacientes tomaban aspirina antes del accidente cerebrovascular índice inicial o AIT.
• Los resultados de este ensayo son similares a la evidencia anterior:
  • En el ensayo POINT, que involucró a una población internacional de pacientes que recibieron tratamiento de 90 días dentro de las 12 horas posteriores a un accidente cerebrovascular isquémico agudo o AIT, la incidencia de eventos isquémicos mayores (accidente cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio o muerte por un evento vascular isquémico) fue del 5,0% entre los pacientes que recibieron clopidogrel y aspirina y del 6,5% entre los que recibieron aspirina sola.
  • En el ensayo CHANCE, el riesgo de recurrencia del accidente cerebrovascular entre los pacientes chinos que fueron tratados dentro de las 24 horas posteriores a un accidente cerebrovascular isquémico menor o AIT fue del 8,2% entre aquellos que recibieron un régimen basado en clopidogrel (clopidogrel y aspirina durante 21 días, seguido de clopidogrel solo). hasta el día 90) y el 11,7% entre los que recibieron aspirina sola.
  • Las diferencias en las poblaciones de pacientes y las definiciones de resultados impiden comparar los resultados de estos ensayos con los del ensayo actual THALES. La generalización de los resultados del ensayo actual está limitada por la exclusión de pacientes que tuvieron accidentes cerebrovasculares más graves (puntuación NIHSS >5), tuvieron un accidente cerebrovascular cardioembólico o iniciaron el tratamiento más de 24 horas después del inicio de los síntomas o que se sometieron o planearon recibir tratamiento. someterse a trombólisis o trombectomía.
• En el ensayo THALES, similar al ensayo POINT, se observó un aumento absoluto en el riesgo de hemorragia grave, aunque hubo un pequeño número de eventos. A diferencia de las observaciones de los ensayos THALES y POINT, en el ensayo CHANCE no se informó ningún aumento en la incidencia de hemorragias de moderadas a graves.

Conclusión del autor: “Entre los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico leve a moderado (puntuación NIHSS ≤5) o AIT que no estaban sometidos a trombólisis intravenosa o endovascular, el riesgo combinado de accidente cerebrovascular o muerte dentro de los 30 días fue menor con ticagrelor-aspirina que con ticagrelor-aspirina. con aspirina sola, pero la incidencia de discapacidad no difirió significativamente entre los dos grupos. El sangrado severo fue más frecuente con ticagrelor”.

Punto clínico para recordar: Se observó un beneficio con ticagrelor + aspirina con respecto a la incidencia del resultado secundario de accidente cerebrovascular isquémico posterior, que fue menor que con aspirina sola; sin embargo, no se observó un beneficio con respecto a la incidencia de discapacidad general y, además, hubo un aumento en el sangrado grave y la hemorragia intracraneal.

Publicación invitada por:

Benjamín M. Gerretsen, MD
Medicina de emergencia
Centro Médico de la Universidad Erasmus
Leiden, Países Bajos
Gorjeo: @bmgerretsen

Referencias:

1. Claiborne Johnston S et al. Ticagrelor y aspirina o aspirina sola en el accidente cerebrovascular isquémico agudo o AIT. NEJM 2020. PMID 32668111
2. Claiborne Johnston S et al. Inhibición orientada a las plaquetas en un nuevo ensayo de AIT y accidente cerebrovascular isquémico menor (POINT). Int J Stroke 2013. PMID: 23879752
3. Wang Y et al. Clopidogrel con aspirina en el ensayo de accidente cerebrovascular agudo menor o ataque isquémico transitorio (CHANCE). Circulación 2015. PMID: 25957224
4. Claiborne Johnston S et al. El ensayo de accidente cerebrovascular agudo o ataque isquémico transitorio tratado con ticAgreLor y aspirina para la prevención del accidente cerebrovascular y la muerte (THALES). Int J Stroke 2019. PMID: 30747613

Para obtener más ideas sobre este tema, consulte:

• El SGEM: SGEM #303 – Dos pueden lograrlo – Menos probabilidades de sufrir otro derrame cerebral, pero más probabilidades de sufrir un sangrado (ensayo THALES)

Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

La publicación El ensayo THALES: ticagrelor y aspirina frente a aspirina sola en el accidente cerebrovascular isquémico agudo o AIT apareció por primera vez en REBEL EM - Blog de medicina de emergencia .