El ensayo ISCHEMIA: ¿estrategia inicial invasiva o conservadora para la enfermedad coronaria estable?

Antecedentes: En pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, los objetivos del tratamiento son reducir el riesgo de muerte, eventos isquémicos y mejorar la calidad de vida. Para lograr esos objetivos, todos los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias deben ser tratados con un tratamiento médico basado en las directrices. Actualmente, muchos de ellos se someten a una angiografía electiva y a la colocación de stents si es necesario cuando presentan pruebas de esfuerzo anormales. Antes del uso generalizado de stents liberadores de fármacos, los ensayos que evaluaban los efectos incrementales de la revascularización agregada al tratamiento médico no mostraban una reducción en las tasas de muerte o IM. Sin embargo, esos ensayos no incluyeron un número suficiente de participantes y solo incluyeron a aquellos con anatomía coronaria conocida antes de la aleatorización.

Artículo: Maron DJ et al. Estrategia inicial invasiva o conservadora para la enfermedad coronaria estable. NEJM 2020. PMID: 32227755 .

Pregunta clínica: En pacientes con enfermedad arterial coronaria estable e isquemia de moderada a grave, ¿la adición de terapia invasiva de rutina a la terapia médica óptima (conservadora) por sí sola mejora los resultados clínicos?

Que hicieron:

• Estudio internacional de eficacia sanitaria comparada con enfoques médicos e invasivos (ISCHEMIA)
• Ensayo aleatorizado paralelo multicéntrico internacional (320 centros en 37 países) con 5179 participantes con isquemia moderada o grave en pruebas de esfuerzo
• Los participantes fueron asignados al azar a
  • Estrategia invasiva de rutina (n= 2588) con cateterismo cardíaco seguido de revascularización (PCI o CABG) si es posible + terapia médica óptima (TMO) [modificaciones en el estilo de vida e intervención farmacológica]
  • Estrategia conservadora (n=2591) de OMT con cateterismo cardíaco y revascularización reservada para aquellos que fracasan en OMT
• Duración del seguimiento = 3,3 años

Resultados:

• Primario:
  • Punto final compuesto de:
    • Muerte por causas cardiovasculares (CV)
    • Infarto de miocardio (IM) no mortal
    • Hospitalización por paro cardíaco reanimado , angina inestable, insuficiencia cardíaca
  • Secundaria (principal):
    • Punto final compuesto de:
      • Muerte por causas CV
      • IM y calidad de vida relacionada con la angina

Inclusión:

• Isquemia moderada a grave en pruebas de esfuerzo no invasivas
• Edad ≥ 21 años

Exclusión:

• tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min/1,73 m ²
• infarto de miocardio (IM) reciente
• fracción de eyección del ventrículo izquierdo <35%
• Estenosis del tronco principal izquierdo > 50% (por tomografía computarizada ciega) *
• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV (clasificación de la NY Heart Association)
• Angina inaceptable al inicio del estudio a pesar del tratamiento médico máximo (en dosis máximas aceptables)
• PCI o CABG anterior en el último año
• En el ensayo original se mencionaron muchos otros criterios de exclusión (por ejemplo, embarazo, enfermedad valvular grave, incumplimiento de la medicación, peso que excede el límite de tamaño para CCTA, trasplante cardíaco, etc.).

* La mayoría de los participantes inscritos con función renal normal se sometieron primero a una angiografía por tomografía computarizada coronaria (CCTA) ciega para excluir a aquellos con enfermedad de la arteria coronaria (EAC) principal izquierda y sin EAC obstructiva. De los 5.179 sometidos a aleatorización, el 73,0 % (3.783) se sometió a CCTA ciega.

Resultados:

• 5179 pacientes aleatorizados
  • Grupo de estrategia invasiva
    • El 96% se sometió a angiografía.
    • El 79% se sometió a revascularización (74% ICP, 26% CABG)
    • Número total de procedimientos invasivos 5337
  • Grupo de estrategia conservadora
    • El 26% se sometió a angiografía.
    • El 21% se sometió a revascularización.
    • El 19% se sometió a angiografía y el 15% a revascularización antes de que ocurriera un resultado primario.
    • Número total de procedimientos invasivos 1506
• Resultado primario:

*Estos números no parecen coincidir con la Tabla 2 del documento:

Estrategia invasiva: 318/2588 = 12,3%
Estrategia conservadora: 352/2591 = 13,5%

• • La terapia invasiva se asoció con daño (aumento absoluto de ~2%) dentro de los primeros 6 meses y beneficio dentro de los 4 años (disminución absoluta de ~2%)
  • Antes del lanzamiento del ensayo, el resultado primario se cambió a un compuesto de muerte por causas cardiovasculares o IM, con un protocolo para volver al resultado primario original de cinco componentes si fuera necesario para preservar el poder estadístico. El lento reclutamiento y las tasas de eventos agregados inferiores a las esperadas desencadenaron este plan de contingencia preespecificado. Con la definición secundaria de IM, la tasa de eventos acumulada estimada para el resultado primario:
    • A los 6 meses 10,2% en estrategia invasiva versus 3,7% en estrategia conservadora (IC 95%: 5,2 – 7,9)
    • A los 5 años, 21,2 % de estrategia invasiva versus 19,0 % de estrategia conservadora (IC del 95 %: -0,7 a 5,2 %)
• Resultados secundarios:

*Estos números tampoco parecen coincidir con la Tabla 2:

Estrategia invasiva: 276/2588 = 10,7%
Estrategia conservadora: 314/2591 = 12,1%

• • El tiempo medio restringido libre de muerte por causas CV o IM durante 5 años fue similar en los dos grupos (9,4 días más en el grupo de estrategia invasiva; IC del 95 %, -16,5 a 35,2)
  • Todo causa muerte
    • 6,4% del grupo invasivo
    • 6,5% del grupo conservador
    • p = 0,67
    • Nuevamente, estos números no parecen coincidir con la Tabla 2:
      • 145/2588 (5,6%) en el grupo de estrategia invasiva
      • 144/2591 (5,6%) en el grupo de estrategia conservadora
    • Infarto de miocardio periprocedimiento: (cociente de riesgo [HR] invasivo/conservador 2,98; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,87-4,74)
    • Infarto de miocardio espontáneo: (HR invasivo/conservador 0,67; IC 95 % 0,53-0,83)
  • Otros resultados
    • Más hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y en grupo de estrategia invasiva
    • Menos hospitalizaciones por angina inestable en el grupo de estrategia invasiva

Fortalezas

• Gran estudio multicéntrico e internacional. Puede validarse externamente.
• La CCTA fue ciega y la aleatorización se realizó bien.
• Aleatorización bien equilibrada entre dos grupos.
• El factor de riesgo inicial y el uso de medicamentos son similares en ambos grupos
• Se completó más del 99% del seguimiento proyectado en ambos grupos.
• La opción de las pruebas de esfuerzo sin imágenes se agregó como un anexo del protocolo en 2014 para mejorar el reclutamiento y la generalización de los resultados de los ensayos.
• Los resultados clínicos fueron adjudicados por un comité de eventos clínicos independiente cuyos miembros desconocían las asignaciones de los grupos de ensayo.
• Los patrocinadores de la industria no tuvieron acceso a los datos durante el ensayo y no participaron en el diseño del ensayo, el análisis de los datos ni la preparación del manuscrito.
• Se utilizó un análisis por intención de tratar que se extrapola a la práctica del mundo real.

Limitaciones

• El poder se redujo al reducir el tamaño de la muestra de 8000 a 5179 pacientes. Esto puede haber dado lugar a menos tasas de eventos de lo esperado.
• El período de seguimiento (3,2 años) fue modesto. Las tasas de eventos que superan la mediana están sujetas a una incertidumbre cada vez mayor.
• Durante la investigación, se utilizó una definición secundaria de IM (si se incluyeron o no infartos de procedimiento). Esto tuvo un efecto en el análisis y aumentó la sensibilidad, por lo que las diferencias en las tasas de eventos entre los grupos fueron mayores en el seguimiento temprano.
• Los hallazgos de este estudio no se aplican a pacientes con síndromes coronarios agudos, incluida la enfermedad de la arteria coronaria izquierda clínicamente significativa, FE baja (insuficiencia cardíaca de Clase II o IV) o aquellos pacientes que son sintomáticos a pesar del uso de terapia médica en dosis máximas aceptables.
• Los resultados de este ensayo deben interpretarse en el contexto de los resultados de calidad de vida y no de los resultados de mortalidad.

Discusión :

• La definición de infarto no quirúrgico se basó en la ^tercera definición universal de tipos de infarto de miocardio [3].
  • Tipo 1: IM espontáneo
  • Tipo 2: MI secundario
  • Tipo 3: Muerte súbita IM
  • Tipo 4a: MI relacionado con PCI
  • Tipo 4b: IM relacionado con trombosis del stent
  • Tipo 4c: IM relacionado con reestenosis del stent
  • Tipo 5: IM relacionado con CABG
  • MI silencioso
• De los 8.518 pacientes inscritos, 3.339 fueron excluidos por los siguientes motivos:
  • 1.350 no tenían isquemia moderada o grave según las pruebas de esfuerzo
  • 1218 no tenían CAD obstructivo
  • 434 tenían enfermedad del LMCA sin protección (definida como estenosis del LMCA ≥50% sin un injerto de derivación a la DA)
• Los autores también aplicaron un análisis bayesiano para evaluar la probabilidad posterior al ensayo de que las tasas a 5 años del resultado primario sean superiores al 3%, así como que las tasas de muerte a 5 años sean superiores al 1%:
  • Tasas de resultado primario a 5 años >3%:
    • 24,5% de diferencia a favor de la estrategia invasiva y <0,1% a favor de la estrategia conservadora
  • Tasas de muerte a 5 años >1%:
    • 10,7% de diferencia a favor de la estrategia invasiva y 32,1% de diferencia a favor de la estrategia conservadora
  • El análisis bayesiano utiliza la probabilidad para expresar creencias sobre cantidades desconocidas e hipótesis clínicas a la luz de creencias previas y los datos del estudio actual.
• Diferencias en las tarifas de eventos:
  • Seguimiento temprano: Inicialmente, el resultado compuesto primario (muerte por causas CV, IM u hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardíaca) fue más frecuente en el grupo de estrategia invasiva que en el grupo de estrategia conservadora (5,3% frente a 3,4% a las 6). meses), debido a IM relacionados con el procedimiento.
  • Seguimiento posterior: después de aproximadamente 2 años, las curvas de eventos se cruzaron y, a los 5 años, la incidencia del resultado primario fue ligeramente mayor en el grupo de estrategia conservadora (18,2 % y 16,4 %).
  • La mortalidad general fue idéntica en los dos grupos.

Conclusión del autor : "Entre pacientes con enfermedad coronaria estable e isquemia moderada o grave, no encontramos evidencia de que una estrategia invasiva inicial, en comparación con una estrategia conservadora inicial, redujera el riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos o muerte por cualquier causa en una mediana". de 3,2 años. Los hallazgos del ensayo fueron sensibles a la definición de infarto de miocardio que se utilizó”.

Puntos clínicos para llevar a casa:

• No es necesario correr al laboratorio de cateterismo después de una prueba de esfuerzo anormal. Optimizar la terapia médica y evaluar la respuesta a la terapia no coloca a los pacientes en mayor riesgo. Si los síntomas y la angina del paciente no mejoran con la OMT, entonces es apropiada una estrategia invasiva.
• En pacientes con enfermedad coronaria estable de moderada a grave no hubo diferencias clínicamente significativas en los resultados a lo largo de 4 años en aquellos que fueron asignados al azar a una estrategia conservadora versus invasiva temprana.
• Los médicos pueden utilizar los resultados del ensayo ISCHEMIA en un proceso de toma de decisiones compartido con sus pacientes. Sin embargo, necesitamos análisis adicionales que nos permitan utilizar una herramienta de puntuación de riesgo para brindar asesoramiento más preciso a los pacientes sobre las ventajas/riesgos relativos de las dos estrategias.
• Deberíamos esperar un seguimiento a más largo plazo para ver si algún beneficio de la estrategia invasiva se hace evidente con el tiempo.

Publicación invitada por:

Leen Alblaihed, MBBS, MHA
Director de Educación de Residencia
Sistemas de salud de Upper Chesapeake de la Universidad de Maryland
Profesor asistente adjunto
Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland.
Baltimore, Maryland
Gorjeo: @LeenAlblaihed

Referencias:

1. Marón DJ et al. Estrategia inicial invasiva o conservadora para la enfermedad coronaria estable. NEJM 2020. PMID: 32227755 .
2. Spertus JA et al. Resultados del estado de salud con cuidados invasivos o conservadores en la enfermedad coronaria. NEJM 2020. PMID: 32227753
3. Thygesen K et al. Tercera definición universal de infarto de miocardio. JACC 2012. PMID: 22958960

Publicación revisada por pares por: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie )

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